赫赛汀联合多西他赛对人表皮生长因子受体-2 阳性转移性乳腺癌的临床疗效

冯凌飞，贺曾

乳腺癌的病发率、病死率在全球范围均居于首位，表现为“三高”与“三低”的特点，严重威胁着女性病人的生命健康［1］。其中阳性转移性乳腺癌（Positive Metastatic Breast Cancer，PMBC）约占乳腺癌70%以上［2］。随着分子靶向疗法的发展，治疗乳腺癌疾病已取得较大进步，代表性药物赫赛汀（曲妥珠单抗）主要针对人表皮生长因子受体-2（Human Epidermal Growth Factor Receptor，HER-2）原癌基因产物人源化单克隆抗体来达到治疗的效果［3］。大量研究发现赫赛汀可作为HER2 阳性过表达的放疗增敏剂，同时也发现对赫赛汀、多西他赛类药物较敏感的高迁移率族蛋白I-C（High Mobility Group I-C，HMGI-C）在 PMBC 中高表达［4-5］。同时研究表明赫赛汀能显著提高乳腺癌病人的生存率，若同时结合相关化疗药物治疗乳腺癌的疗效明显优于常规化疗药物［6］。目前关于赫赛汀联合多西他赛治疗HER-2 PMBC 病人的临床疗效报道较少，故本研究选择HER-2 PMBC 病人为研究对象，比较相关疗法的临床治疗效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2016 年2 月至2018 年3 月在开封市中心医院乳腺甲状腺科就诊的HER-2 PMBC病人80 例，以上入选病人均为女性，经病理活检证实为PMBC，且治疗前没有进行放化疗与免疫治疗。根据随机数字表法分为两组，其中对照组40 例，年龄（48.58±3.27）岁，肿瘤直径（3.13±0.25）cm；研究组 40 例，年龄（48.23±3.56）岁，肿瘤直径（3.08±0.27）cm。两组病人无赫赛汀、多西他赛及相关治疗药物的禁忌，同时入选者知情本次研究，签署知情同意书，本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求，且排除复发性病例，以及中途退出者。两组病人的年龄（t=0.457，P=0.648）、肿瘤直径（t=0.859，P=0.393）的一般情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 治疗方法对照组病人用药剂量据病人体表面积计算，采用80 mg/m2多柔比星（深圳万乐药业有限公司，生产批号150912，国药准字H44024359）、600 mg/m2环磷酰胺（山西普德药业股份有限公司，生产批号150807，国药准字H20084223）结合首剂量8 mg/kg 赫赛汀（上海罗氏制药有限公司，生产批号151024，国药准字J20160033）疗法，在第1、8日静脉滴注，每疗程为4 周，共6 个疗程；研究组病人在对照组治疗基础上联合75 mg/m2多西他赛（深圳海王药业有限公司，生产批号150808，国药准字H20093755）疗法。病人在给药前需口服糖皮质激素类药物，其中一个疗程后赫赛汀剂量减为6 mg/kg，且每3周赫赛汀与多西他赛给药一次，以上均治疗6 个疗程。此外，每组病人每周均至少做1 次血常规与血生化检测。

1.3 评定指标病人在10个疗程后，比较两组病人HMGI-C 基因的表达水平和雌激素受体和p53 等分子标志物情况与血清C 反应蛋白（CRP）、白细胞介素6（IL-6）水平。采用免疫组织化学法与反转录聚合物酶链反应检测病人基因表达；检测病人治疗前后的静脉血，使用深圳国赛nephstar特定蛋白测定仪测定IL-6水平；使用美国Nova型全自动生化仪测定CRP水平；测试步骤按照仪器说明书严格操作。

参照实体瘤的疗效评价标准（Response Evaluation Criteria Solid Tumors，RECIST）的评价标准［7］：完全缓解（CR）：无明显病灶；部分缓解（PR）：病灶体积缩小＞30%，病情稳定（SD）：病灶体积有变化，但增减幅度＜30%，病情进展（PD）表现为产生新病灶，或病灶体积增幅＞20%；总有效率=（CR+PR）/总数×100%。记录两组病人的并发症情况。HMGI-C 阳性表达的标准：细胞核呈黄褐色。标签指数（LI）值=阳性细胞数/总计数×100%。最后，本研究对随访病人时间为6～32 个月，记录病人的病情情况。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0进行数据统计学分析，计量数据用±s 表示，行t检验，计数数据用例（%）表示，行χ2检验或者秩和检验，P＜0.05，表示差异统计学意义。

2 结果

2.1 两组病人治疗后疗效比较研究组总有效率为75.00%，明显优于对照组的52.50%（P＜0.05），见表1。

表1 人表皮生长因子受体-2阳性转移性乳腺癌80例疗效比较/例（%）

2.2 两组病人治疗后HMGI-C 基因与分子标志物的表达水平结果比较研究组病人HMGI-C基因的表达阳性率、平均LI 值与p53 阳性率均明显低于对照组（P＜0.05），而雌激素受体阴性率均明显高于对照组（P＜0.05），见表2。

2.3 两组病人治疗前后CRP 与IL-6 水平变化比较两组病人治疗前的CRP与IL-6指标水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗前后两组病人CRP 水平明显降低，IL-6 水平明显上升（P＜0.05）；治疗后，研究组病人CRP、IL-2水平均明显优于对照组（P＜0.05），见表3。

表2 人表皮生长因子受体-2阳性转移性乳腺癌80例HMGI-C基因与分子标志物的表达水平结果比较

2.4 两组病人并发症情况以及随访结果比较在治疗期间，研究组病人出现2 例恶心呕吐，1 例中性粒细胞减少，1 例过敏反应，总并发症发生率为10.00%；而对照组病人出现1例恶心呕吐，1例过敏反应，总并发症发生率为5.00%，两组并发症发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.721，P=0.396）。随访期间，研究组病人死亡16例，其中11例死于乳腺癌进一步进展，3 例死于其他疾病，2 例死于肝肾衰竭；而对照死亡22例，其中20例死于乳腺癌进一步进展，1例死于其他疾病，1例死于肝肾衰竭，两组死亡率比较，差异无统计学意义（χ2=1.782，P=0.182）。

3 讨论

PMBC 是妇科常见的肿瘤疾病，随着治疗理念与方法也日益更新与规范化，尽管目前有多种治疗方法，但疗效不甚理想。临床表明，乳腺癌病人若早期不采取有效干预措施会严重影响病人的预后［8］。目前，临床上治疗早期HER-2PMBC的主要方法是化疗，其可以明显抑制癌细胞的再度转移和快速生长，提高HER-2PMBC病人的生存率，改善病人的生命质量［9］。赫赛汀被美国食品药品监管局（FDA）批准作为常规临床应用的药物，是全球第一个治疗实体瘤的单克隆抗体，主要作用机制是通过HER-2 基因实现调控癌细胞表面P185 糖蛋白表达水平［10］。此外，赫赛汀结合相关化疗药物的疗效更优，并发症发生率无明显增加，为HER-2 PMBC病人生命健康提供保障。多西他赛是一种强效紫杉类抗癌药物，作为高效治疗乳腺癌药物，主要针对处于分裂期的癌细胞，破坏其微管结构而达到抗癌作用，已被普遍应用于临床［11］。

Vesci等［12］报道，单一使用赫赛汀可提高HER-2 PMBC病人的生存率并延长进展时间。徐玲等［13］研究表明，多西他赛辅助赫赛汀可进一步明显改善晚期乳腺癌病人的中位生存率并延长进展时间，将其有效率提高到61%以上。以上均直接表明赫赛汀联合多西他赛可有效增强PMBC病人的疗效。本研究结果显示，赫赛丁联合多西他赛治疗病人的CR率明显高于赫赛汀治疗病人，同时PD率明显更低。另外，赫赛汀联合多西他赛治疗病人总有效率为75.00%明显优于赫赛汀的52.50%，这说明赫赛汀联合多西他赛的疗效明显优于赫赛丁，可改善病人病情。这也是由于多西他赛同赫赛汀形成协同效应，增强癌细胞对药物的敏感性，充分发挥药效，改善临床疗效［14］。此外，多西他赛可结合游离的微管蛋白，加速微管聚合且抑制其解聚，并形成缺失正常生理功能的微管束，抑制癌细胞正常的有丝分裂，最终实现抗癌［15］。Perez等［16］研究报道，HMGI-C基因可促进子宫肌瘤的快速生长，并可调控癌细胞增殖，但目前其对HER-2 PMBC 的作用报道较少还需深入探究。本研究结果显示，赫赛汀联合多西他赛治疗病人HMGI-C 基因的表达阳性率、平均LI 值与p53 阳性率均明显低于赫赛汀治疗病人的，这些指标的低表达预示癌细胞生物学活性受到抑制，病人预后良好，揭示赫赛汀联合多西他赛的临床疗效较优。这由于p53 基因是促癌基因，主要作用是增强癌细胞增殖，促进癌细胞浸润、转移、发展［17］。而雌激素受体阴性率均明显高于赫赛汀治疗病人，这说明其高表达发挥抑制癌细胞的发展。

临床各大机构认为一些炎症细胞因子，如血清CRP、IL-6 参与肿瘤细胞损伤和坏死的非特异性炎症作用，同时加速肿瘤生长、微管蛋白生成及转移过程，在此期间炎性因子发挥调控效应［18］。本研究结果显示，在治疗后赫赛汀联合多西他赛治疗病人CRP 水平明显下降，IL-6水平明显上升。这是由于IL-6可以激活并诱导中性粒细胞变形，进一步引起炎症细胞异常脱颗粒反应，完成快速释放溶酶体，达到降低炎症反应［19］。而CRP可评估炎症的活动度，反映炎症水平，在炎症及肿瘤浸润时其水平会快速上升，间接揭示CRP水平与肿瘤的预后呈正相关［20］，本研究中CRP水平下降表明HER-2 PMBC病人的炎症水平明显降低，病人预后改善。此外，使用赫赛汀可能出现一些如发热、乏力等轻微并发症反应，而多西他赛也可能出现如过敏反应，恶心呕吐，中性粒细胞减少等并发症反应［21］。本研究病人采用不同疗法均出现一些并发症事件，但对比无明显差异。

表3 人表皮生长因子受体-2阳性转移性乳腺癌80例治疗前后CRP与IL-6水平变化比较/±s

表3 人表皮生长因子受体-2阳性转移性乳腺癌80例治疗前后CRP与IL-6水平变化比较/±s

注：CRP为C反应蛋白，IL-6为白细胞介素6

组别对照组研究组t 值P 值例数40 40 CRP/（mg/L）治疗前13.13±1.29 13.42±1.31 0.998 0.322治疗后6.12±1.11 4.19±1.04 8.025 0.000 t值26.052 34.901 P值0.000 0.000 IL-6/（µg/L）治疗前1.41±0.19 1.36±0.18 1.208 0.231治疗后1.52±0.20 1.71±0.24 3.846 0.000 t值2.522 7.379 P值0.014 0.000

综上所述，赫赛汀联合多西他赛可以明显提高HER-2PMBC 病人的临床疗效，抑制癌细胞发展，改善预后，在临床治疗中有较高的应用价值。