中分子量羟乙基淀粉130／0.4电解质注射液作为体外循环预充液对凝血功能影响的临床研究

胡 强，高国栋，于 坤，袁 媛，吉冰洋

羟乙基淀粉130／0.4电解质注射液为羟乙基淀粉130／0.4氯化钠注射液的升级产品，其分子量为130 000道尔顿，而且分子分布更加集中，作为体外循环（extracorporeal circulation，ECC）常规预充液，对凝血系统是否有影响，目前国内尚无相关报道。

血栓弹力图（thromboelastography，TEG）可以检测从凝血开始至血栓溶解整个凝血过程，是一种实时监测凝血功能的有效方法。以往研究表明［1－7］，TEG可用于多种临床状况下凝血功能的评估以及指导成分血液的输注。在此基础上，本研究计划采用TEG检测，观察羟乙基淀粉130／0.4电解质注射液用于成人ECC管路预充对术后凝血功能的影响，并观察患者术后血制品的使用以及临床恢复情况，为临床成年患者安全合理的使用胶体液提供依据。

1 资料与方法

1.1 入选和排除标准 入选标准：选择首次成年择期行冠状动脉旁路移植术或换瓣手术患者作为研究对象。术前血流动力学稳定，美国麻醉医师协会分级Ⅰ～Ⅱ级。术前肝肾功能、凝血功能检测均正常。排除标准：年龄小于18岁、二次手术、急诊手术以及术前肝肾功能、凝血功能检测异常的患者。

1.2 病例分组 本试验采用双盲、随机对照研究方法。根据以往相关研究笔者设定单侧检验水准为0.025，检验效能为80%，采用平行组设计，应用样本量估计专业软件PASS 13，估算出所需样本量为每组64例，考虑约5%的脱落率和随机化需要，最终确定每组病例数为68例。

根据ECC管路预充胶体液种类及剂量不同，采用数字表法随机将患者分为四组，每组68例：羟乙基淀粉130／0.4电解质注射液组（20 ml／kg，A组），羟乙基淀粉130／0.4电解质注射液组（40 ml／kg，B组），琥珀酰明胶组（20 ml／kg，C组），琥珀酰明胶组（40 ml／kg，D组）。本研究获得医院伦理委员会批准（文号2017－969），所有患者均签署了知情同意书，实验过程中未违反实验和伦理学原则。

1.3 麻醉和ECC 所有患者均在全麻、低温、ECC下完成手术。

入选患者均使用索林S5人工心肺机、Stockert变温水箱、Jostra氧合器、天津产ECC管道、宁波动脉微栓滤器、Medtronic静脉氧饱和度监测仪、氧合血停搏液灌注系统，血栓弹力图最大幅度（maximal amplitude，MA）值、反应时间（reaction time，R）值检测使用美国haemonetics血栓弹力图仪TEGR5000。

麻醉诱导采用芬太尼5～10μg／kg、维库溴胺0.08～0.1 mg／kg、咪唑安定0.2 mg／kg静脉注射。ECC开始前麻醉维持均采用芬太尼5～10μg／（kg·h）、维库溴胺0.08～0.1 mg／（kg·h）静脉泵入。ECC前后辅助通气采用经口气管插管，呼吸次数10～14次／min、潮气量10 ml／kg。

1.4 患者术前一般情况及术中监测指标 记录患者年龄、性别、体重、身高、术前血红蛋白（hemoglobin，Hb）。

全部患者监测桡动脉压，术中常规监测体温和尿量。记录手术时间、ECC时间、主动脉阻断时间、麻醉初醒时间、术后呼吸机辅助通气时间、ICU监护时间、住院时间、术后24 h胸液引流量、术中及术后24 h红细胞用量等指标。

分别于转前（T1）、鱼精蛋白中和后15 min（T2）、ECC后4 h（T3）、术后24 h（T4）取血。检测各时间点的血常规并记录Hb及血小板计数（platet⁃let，PLT），采用血栓弹力图分析仪检测T1、T2、T3和T4的凝血功能、MA值和R值。

1.5 统计学分析本研究采用意向处理分析。所有数据采用SPSS 16.0统计软件进行处理。数据计量资料用均数±标准差（±s）表示。计量资料均进行正态分布检验，若符合正态分布，组内差异采用配对t检验，组间差异采用重复测量方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。如不符合正态分布，则采用非参数分析。计数资料采用X2检验分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 术前一般情况 四组患者年龄、身高、体重、性别、手术种类及术前心功能差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 临床结果 四组患者均无死亡。ECC时间、主动脉阻断时间、术后呼吸机辅助通气时间、ICU监护时间、术中和术后24 h红细胞用量、24 h胸液引流量差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.3 患者凝血情况比较 组内比较：Hb、PLT的A组、B组、C组和D组在各个时间点均有显著性差异（P＜0.01）。TEG的MA值T2与T1比较，A组（P＝0.025）、B组（P＝0.002）、C组（P＝0.000）和D组（P＝0.001）均显著减小；T3与T1比较，B组（P＝0.026）和C组（P＝0.005）均显著减小；T3与T4比较，A组（P＝0.010）、B组（P＝0.002）和C组（P＝0.012）均显著减小；T2与T4比较，B组（P＝0.004）、C组（P＝0.003）和D组（P＝0.001）均显著减小；T2与T3比较，D组（P＝0.003）显著减小。R值T2与T1、T3、T4比较，A组、B组、C组和D组均显著延长（P＝0.000）；T3与T1比较，A组（P＝0.015）、B组（P＝0.001）、C组（P＝0.002）和D组（P＝0.046）均显著延长；T3与T4比较，A组（P＝0.04）、B组（P＝0.005）、C组（P＝0.042）和D组（P＝0.017）均显著延长。

表1 四组患者术前一般情况比较（n＝68）

表2 四组患者术中及术后情况比较（n＝68）

组间比较，B组PLT在T2时点组与A组、C组和D组有显著性差异（P＝0.005）；MA值在T2时点B组与A组、C组和D组有显著性差异（P＝0.009），见表3。

3 讨 论

目前ECC最常用的胶体预充液主要有三种：羟乙基淀粉、明胶和白蛋白。白蛋白为胶体预充液的金标准，天然具有理想胶体的特点，但其有传播血源性疾病的风险，同时价格昂贵、来源有限，不可能作为ECC的常规预充液。

羟乙基淀粉是支链淀粉的高度分支衍生物，羟乙基淀粉不同的取代级对凝血和排出有重要差别。以往研究认为大量输注羟乙基淀粉70／0.5或羟乙基淀粉200／0.5羟乙基淀粉会导致凝血功能障碍。而对于羟乙基淀粉130／0.4近年的临床研究结论不一，有认为［8－11］容量治疗中应用大剂量的羟乙基淀粉130／0.4氯化钠注射液对凝血功能无与临床相关的影响，失血量与使用小剂量羟乙基淀粉200／0.5氯化钠注射液比较没有差异，输血需求减少。也有大量研究认为中分子量羟乙基淀粉对凝血系统有显著影响［12－13］。近年美国食品药品监督管理局甚至禁用羟乙基淀粉在施行ECC心脏直视手术的患者，并提出患者出现凝血功能障碍时应立即停用羟乙基淀粉。羟乙基淀粉130／0.4电解质注射液是羟乙基淀粉130／0.4氯化钠注射液的升级产品，分子分布更加集中，电解质成分更为生理，作为ECC常规预充液，对凝血系统是否有影响，目前国内尚无相关报道。

明胶是一种简单的小分子多肽，血浆半衰期2～4 h，体内无蓄积，又可大量（40～50 ml／kg）输注，因此本研究选择明胶作为羟乙基淀粉电解质溶液的对照组，并将ECC后4 h作为一个指标检测时间点。

表3 四组患者凝血指标比较（n＝68）

ECC预充会使血液稀释，ECC的机械损伤，异物表面接触导致的凝血系统激活也会对PLT的数量和功能造成损伤［14－15］，本研究中四组患者Hb浓度及PLT在ECC前均无显著性差异，各组患者ECC停止后，鱼精蛋白中和后15 min时血小板数量下降最多，随着时间的延长，血小板数量明显上升，这种变化也与以上研究相符。TEG检测指标中的MA，即最终形成的血凝块的强度，反应血小板和纤维蛋白原参与凝血的功能（80%PLT），其中血小板起决定性作用［16］，正常值为52～71 mm。羟乙基淀粉对凝血功能的影响主要表现在：降低血小板糖蛋白Ⅰb和Ⅱb／Ⅲa的表达；抑制纤维蛋白原和激活的血小板的结合，从而抑制内源性凝血及血小板的黏附和聚集，本研究中将MA值作为主要观察指标。R值正常值为4～6 min，是指自检测开始至最初的纤维蛋白形成的时间。R值延长，提示凝血因子缺乏或者血液稀释，本研究中将R值作为次要观察指标。

本研究中各组患者在ECC前MA值均在正常范围。羟乙基淀粉130／0.4电解质注射液组（40 ml／kg）在鱼精蛋白中和后15 min时MA值与其余三组有显著性差异；在ECC后4 h时，虽然MA值仍然比其余三组低，但是已经没有显著性差异。在ECC后12 h、24 h时，四组患者的MA值均无显著性差异。这表明羟乙基淀粉130／0.4电解质注射液组小剂量（20 ml／kg）预充时，不会对凝血功能造成额外影响；大剂量（40 ml／kg）预充时，对凝血功能会有一定影响，但经过一个半衰期代谢后，凝血功能也基本恢复正常，这与PLT数量的下降表现一致。四组R值在每个时间点的变化都与血液稀释程度呈正相关，而在每个时间点各组间差异并无显著性，说明与其他三组相比羟乙基淀粉130／0.4电解质注射液组（40 ml／kg）对凝血因子的影响并无显著性差异。各组的24 h胸液引流量、术中和术后红细胞使用量也没有显著性差异，也说明大剂量羟乙基淀粉130／0.4电解质注射液组（40 ml／kg）对凝血功能影响有限。

综上所述，笔者认为中分子量羟乙基淀粉130／0.4电解质注射液作为ECC预充液，当剂量小于40 ml／kg时对机体凝血功能不会造成明显影响。