体外循环膜肺添加一氧化氮的临床应用进展

要惜梦（综述），周成斌（审校）

心肺转流（cardiopulmonary bypass，CPB）易产生缺血再灌注损伤及全身炎症反应，影响器官功能，增加心脏手术围术期并发症的风险。一氧化氮（nitric oxide，NO）是由一氧化氮合成酶以左旋精氨酸为底物，经氧化反应生成的一种具有多种生理活性的小分子化学物质，通过扩张血管，抑制中性粒细胞激活、血小板聚集，以减少多种炎性介质的产生［1－2］。有研究显示NO加入CPB膜肺，通过其气血界面进入血液，不经肺代谢，能改善CPB引起的全身炎症反应［3］。现对CPB膜肺添加NO的临床应用进展做一综述。

1 膜肺气源管路连接NO装置

在空氧混合器和麻醉挥发罐之后的气源管路（图1的①）上增加一个NO气体入口。在气体滤过器和膜肺入口位置前将一个三通管接入气体管路（图1的②），在三通管顶部连接NO采样管道，通过这条采样管道监测膜肺入口处的NO浓度，并通过反馈回路返回到NO装置（图1的③），NO装置可以根据设定的目标浓度精准调整NO输送量，从而达到治疗效果［4］。每个CPB中心可根据自身习惯进行管路调整连接NO装置，但基本连接方式是一致的。

2 不同类型CPB膜肺添加NO的安全性

Bennett等［4］总结前人研究的研究结果显示，在Terumo FX系列膜肺中使用NO没有明确副作用。James等［1］和Checchia等［2］分别使用Terumo FX系列、RX05膜肺未发生相关并发症（表1）。而其他文献中没有指明使用何种类型膜肺，但也未报道副作用。由于CPB膜肺均采用聚丙烯（polypropylene，PP）中空纤维膜编织，因此虽然膜肺品牌、型号不同，但NO都是通过PP中空纤维膜进入血液。现有临床文献显示往膜肺气源中添加NO是可行的。

图1 CPB管路添加NO的图示［4］

3 CPB膜肺添加NO的浓度和时机

在涉及CPB膜肺添加NO的临床研究中，NO使用浓度从20 ppm到80 ppm［1－2，5－7］，儿童和成人都能安全使用。已出版文献均未见添加NO后产生任何风险，证实了NO的安全性（表2），多数研究者选择加入低浓度NO（等于或小于20 ppm）以达到治疗目的，但NO理想治疗浓度仍有待进一步研究。

目前对于CPB膜肺添加NO的时机尚无定论。大部分研究者都是在CPB开始同时添加NO。唯有Kamenshchikov等［5］明确提出，应在阻断主动脉，即心肌缺血开始之前补充NO，可更好保护心肌。

4 CPB膜肺添加NO对重要器官的影响

4.1 心脏 研究表明，NO在缺血再灌注损伤的心脏保护机制中起重要作用。冠状动脉旁路移植术患者在NO供体（硝普钠）治疗后促炎性细胞因子下降［5］。缺血再灌注的动物模型中，NO诱导新生血管形成并改善心肌储备功能；通过呼吸机吸入NO可降低心肌损伤标志物并缩小心肌梗死范围［5］。临床研究也显示CPB膜肺中添加NO可以减少CPB过程中的心肌损伤。Checchia等［2］报道8名法洛四联症矫治术患儿在膜肺气源中添加NO，患儿血清炎性因子和心肌损伤标志物减少，机械通气时间和ICU停留时间缩短。一项大型单中心研究表示，CPB膜肺给予NO后可降低心脏术后低心排血量综合征发生率，以2周岁以下的儿童最为明显［1］。Gianetti等［3］研究证明，成人CPB期间膜肺加入NO并联合术后吸入NO，可降低心肌损伤标志物峰值水平。Kamenshchikov等［5］发现冠状动脉旁路移植术患者CPB期间膜肺添加NO，术后血管活性药物的用量减少，间接证明了NO可以预防心肌顿抑和左心室功能不全（表1）。

4.2 肾脏 急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是心脏手术后常见和主要的并发症，与短期和长期的发病率以及死亡率上升相关［6，8］。Checchia等［2］研究发现，患儿CPB期间添加NO，术后利尿剂用量减少，表明该方式可以改善肾脏血管内皮功能，促进液体平衡，提供肾保护。2018年美国心脏协会年会上，Kamenshchikov等［8］公布成人CPB期间膜肺加入NO对肾脏的保护作用，与安慰剂组相比，NO组AKI发生率显著降低。

长时间CPB和心内吸引导致血浆游离血红蛋白（free hemoglobin，FHb）增高是围术期肾损伤的重要危险因素［6］。一项关于多瓣膜置换术的研究中，术中CPB膜肺和术后24 h呼吸机内给予NO，NO与FHb结合生成高铁血红蛋白（methohemoglobin，Met－Hb），可有效地预防AKI并降低长期肾功能不全发生率［6］（表1）。

4.3 肺脏 临床上通过呼吸机吸入NO已广泛应用于急性呼吸窘迫综合征和新生儿肺动脉高压等。NO使肺血管内皮细胞环磷酸鸟苷升高从而扩张血管及支气管平滑肌，降低肺动脉高压，改善氧合。CPB膜肺加入NO通过PP中空纤维膜直接进入体循环，抑制中性粒细胞等炎性细胞黏附，中和氧自由基［7］，改善肺功能（表1）。Gianetti等［3］在CPB膜肺中加入NO，观察到NO对外周血管阻力没有影响，而肺血管阻力如预期般显著降低。此外，与对照组相比，NO组在动脉血氧饱和度、动脉血氧分压、插管时间、ICU停留时间和术后射血分数等方面表现更优，间接表明CPB期间添加NO可以降低肺损伤，改善肺功能。但一项meta分析［9］的结论显示，围术期吸入NO对接受心脏手术的肺动脉高压患者没有或几乎没有益处。但因其纳入的研究存在高度异质性，且多数研究是通过呼吸机吸入NO，因此评估CPB中膜肺添加NO模式下对患者，特别是肺高压患者的肺功能的影响，仍需大型随机试验。

表1 CPB膜肺添加NO的临床研究总结

5 CPB膜肺添加NO的副作用

临床上CPB膜肺加入80 ppm或更低浓度的NO未见明显副作用。理论上使用NO的副作用有Met－Hb血症、二氧化氮（nitrogen dioxide，NO2）、出血及反跳性肺动脉高压（表2）。

5.1 Met－Hb血症 血红蛋白辅基血红素中的亚铁离子易与NO氧化生成三价铁，形成Met－Hb，Met－Hb无法有效携带氧气。低水平Met－Hb天生存在于人类体内，一般低于2%，大于10%被认为有害，称为Met－Hb血症，患者会处于相对缺氧状态，造成机体损害［4］。Gianetti等［3］研究表明，CPB膜肺加入20 ppm（百万分率）NO不会导致患者产生Met－Hb血症。James等［1］研究显示膜肺添加20 ppm NO会对Met－Hb水平产生影响，但不会达到Met－Hb血症水平。甚至术中CPB膜肺加入80 ppm NO，亦未见Met－Hb超过10%［6］（表2）。为了预防Met－Hb血症的发生，CPB期间膜肺使用NO时有必要持续监测Met－Hb水平。

5.2 形成NO2在心脏手术CPB高氧分压状态下，NO与O2易形成细胞毒性气体NO2，产生氧自由基，损伤内皮细胞。高浓度的NO2可能导致肺水肿。临床研究中NO2浓度最高达1.8 ppm，未见明确不良影响（表2）。NO2的水平与NO浓度呈线性相关。为避免NO2的细胞毒性，NO使用最小有效治疗浓度且持续监测NO2浓度［12］。

5.3 出血 研究表明NO可抑制血小板的聚集、黏附，具有抗血栓性质［2］。动物试验观察到，通过呼吸机吸入NO后延长出血时间，理论上CPB膜肺添加NO存在潜在出血风险，然而，目前临床研究中并没有监测到凝血或出血的指标变化［2］，也没有CPB膜肺添加NO治疗后的患者大出血的文献报道（表2）。因此NO对临床凝血结果是否有影响仍需进一步研究。

5.4 反跳性肺动脉高压 通过呼吸机接受NO治疗，撤离NO时会引起肺高压反跳现象。而NO通过CPB膜肺的气血界面直接进入全身循环，不直接经过肺代谢，能更有效地对全身器官发挥作用［3］，且NO进入循环后会很快失活，现有临床研究显示膜肺气源撤离NO时不会引起肺高压反跳。

6 小结

CPB膜肺中添加NO增加了NO使用的途径。临床研究显示对心脏和肾脏有保护作用，对肺脏的保护作用不明确。针对神经系统保护的研究局限于呼吸机吸入NO［8，11］以及注射NO前体，CPB膜肺气源加入NO的模式没有相关研究。该技术临床简单易行、副作用小，但CPB期间NO的供给系统和监测系统仍值得重视。目前该技术仍处于探索阶段，对于膜肺加入NO的时机、时长、浓度、不同膜肺的通透性，以及成人与儿童患者使用的区别、短期CPB期间使用与围术期间长时间使用的区别等诸多方面，仍需进一步的研究。