超声监测HCG日子宫内膜厚度预测妊娠结局的Meta分析

盖巧玥 冷芳群 赵 琴 刘振谧

四川大学华西公共卫生学院 四川大学华西第四医院，四川成都 610041

辅助生殖技术是指采用医学手段帮助不育夫妻妊娠的技术，包括人工受精、体外受精（in vitro fertilization，IVF）-胚胎移植。有研究表明每周期的妊娠成功率为8.60%～42.60%[1-2]。影响IVF-ET妊娠结局的主要因素有子宫内膜容受性、胚胎发育潜能和孕妇心理状况等[3]。其中，三分之二的种植失败皆由子宫内膜容受性缺陷导致[4]。而子宫内膜厚度（ET）是子宫内膜容受性超声检测的重要参数之一。目前国内外大部分相关研究为小样本研究，无法客观系统评价二者的相关性，故对ET预测IVF妊娠结局的临床价值尚无统一结论。本研究对已发表的相关文献进行Meta分析，研究HCG日ET与妊娠结局的相关性，为寻找胚胎移植的最佳时机提供循证医学依据。

1 资料方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 （1）观察性研究；（2）研究内容为ET与IVF妊娠率的相关性分析；（3）纳入研究的资料应包括两组的病例数、ET的平均值和标准差；（4）须在HCG注射日经阴道多普勒超声测量。

1.1.2 排除标准 （1）系统综述、会议报告或个案报道、系列病例报道等；（2）必要信息不完整或者重复发表的文献；（3）研究对象存在宫腔病变或者文章涉及捐卵相关研究。

1.2 检索策略

查阅从建库起到2019年12月17日中国知网、万方、维普、EMbase、Medline数据库，搜集有关HCG日经阴道多普勒超声检测的ET对预测妊娠结局的研究；并进一步检索纳入文献的参考文献。英文检索词包括ultrasonography，endometrium，fertilization in vitro or embryo transfer，pregnancy outcome or pregnancy rate；中文检索词包括超声，子宫内膜，IVF或胚胎移植，妊娠结局或妊娠率。

1.3 文献筛选与资料提取

由两位作者根据1.1，独自进行文献筛选、信息提取并交叉核对，如遇分歧，由第三位作者协助判断，缺乏的资料联系作者予以补充。先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文确定是否纳入。

资料提取内容：（1）文题、发表日期等基线资料；（2）妊娠结局和HCG日ET。

1.4 纳入研究的方法学质量评价

两位作者采用Appraisal tool for Cross-Sectional Studies（AXIS）工具独立评价纳入研究的证据质量[5]，再相互核对，产生分歧时由第三方协助判断。参考Sacolo H等[6]利用AXIS工具中的10个条目[注：AXIS条目的具体评价标准如下：（1）明确目的的定义；（2）研究设计适合既定的目标；（3）样本量合理；（4）明确定义目标人群：适当的人口基数/无偏倚抽样；（5）使用之前试用、试验或发布的工具正确地测量了危险因素和结局变量；（6）充分描述了方法（包括统计学方法）以让它们能够重复；（7）结果的分析在描述的方法里呈现过；（8）作者的结果证明了讨论和总结合理；（9）讨论了研究的局限性；（10）获得参与者的道德认可或同意。]进行评分，总分1～4分（低等）；5～7分（中等），8～10分（高等）。

1.5 统计学处理

ET是服从正态分布的连续性随机变量，效应指标可选择加权均数差或标准均数差。分析各项研究间的异质性大小，若较大，采用随机效应模型进行分析；否则采用固定效应模型进行分析。之后参照文献[7]的方法分别合并妊娠组和未妊娠组ET均值，绘制Meta分析森林图，以上统计分析均由RevMan5.3软件完成。最后使用STATA12.0软件进行Egger's检验并分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

经检索共获取444篇相关文献，最终纳入22篇文献[8-29]，共3990名研究对象，（妊娠组1880名，非妊娠组2110名），见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征

对研究对象所处国家地区、平均年龄、不孕年限、研究总例数以及结局指标等项目进行总结，见表1。

2.3 纳入研究的方法学质量评价

在纳入的22篇研究中，1篇满足9条标准[12]，5篇达到8条标准[8，10，11，17，19]，15篇达到7条标准[9，13-16，19-22，24-29]。由于22篇文章均属于非概率抽样，对样本量大小均未进行评估，故AXIS条目中的第三条均未得分；使用超声测量对操作者依赖性较高，对未描述具体测量方法的研究，其测量结果的可重复性低，故第五条不得分；多篇文献均未评价文章的局限性，第九条不得分。综上，本研究的方法学质量评价的总分数位于中等或高等，均分7.32，可认为纳入研究的内容较为可靠，总体质量较好，见表1。

表1 纳入研究的基本特征和质量评价

2.4 Meta分析结果

在纳入的22项研究中，有21项直接报道了研究对象在HCG日ET，另外1项仅报道了其中位数值和四分位数间距值，采用相关方法[30]计算得到ET的均数及标准差，见表2，换算统一纳入研究的数据量纲（单位：mm）。各研究间的平均数差异较小，选择加权均数差作为效应指标。因HCG日ET与妊娠结局关系的各项研究间存在异质性（P＜0.00001，I2＞50%），故选择随机效应模型计算合并效应量。统计分析结果：妊娠组在HCG日的ET值比非妊娠组高，其差异有统计学意义[95%CI（0.29，0.89），P＜0.00001]，见图2。

表2 妊娠组与未妊娠组HCG日ET均数和标准差合并结果（±s，mm）

表2 妊娠组与未妊娠组HCG日ET均数和标准差合并结果（±s，mm）

妊娠组例数 妊娠组HCG日ET 非妊娠组例数非妊娠组HCG日ET 1880 11.45±2.50 2110 10.96±2.46

图2 妊娠组与非妊娠组HCG日ET比较的Meta分析

各研究间存在异质性，因此进行单因素敏感度分析，单次按顺序排除一项研究数据后看剩余研究合并的结果是否有较大改变，显示在逐一排除研究后所得的结果与未排除前类似。然而，排除谭季春、钱卫平、陈卓等三篇文献后的结果显示剩余的各研究间比较差异无统计学意义（P=0.17，I2=23%）。

2.5 发表偏移

先采用漏斗图对发表偏移进行分析，显示纳入研究在漏斗图两侧分布的对称性较好，见图3，提示存在发表偏移的可能性较小，采用Egger's检验得到P=0.32，提示未见发表偏倚。

图3 HCG日ET与妊娠结局关系发表偏移的漏斗图分析

3 讨论

3.1 本研究主要发现及纳入研究质量小结

本次系统评价共纳入22项关于ET与妊娠结局关系的研究，3990名处于IVF周期的妇女。结果显示妊娠组妇女的ET平均值高于非妊娠组［（11.45±2.50）mm vs.（10.96±2.46）mm］，提 示HCG日ET与妊娠结局存在相关性（P＜0.00001）。纳入的22项研究均为横断面研究，研究质量为中等到高等，反映Meta结果的可信度较高；本次Meta分析结果稳定，具体见上述敏感性和发表偏倚分析。使用超声测量ET可以在一定程度上预测妊娠结局。

3.2 HCG日子宫内膜厚度与妊娠结局关系研究进展

子宫内膜容受性在很大程度上影响着妊娠结局，ET是反映子宫内膜容受性的较好指标。但目前，HCG日ET预测妊娠结局是否有效的结论还不统一，部分研究的结果显示ET和IVF的妊娠结局呈正相关，内膜越厚妊娠率越高[31]。子宫内膜薄的患者临床妊娠率低可能由于此类患者功能层内膜相对薄，这就使胚胎植入后距基底层内膜比较近，而基底层内膜氧浓度较高，对胚胎的种植不利。目前，具体机制仍在研究当中[32]。

目前，未见将ET值作为连续性变量对妊娠结局预测的客观分析报告，此次Meta分析为这一领域提供依据，同时希望研究结果及结论可以为运用辅助生殖技术时预测妊娠结局提供一定的参考价值。

3.3 本次研究的局限性

本次Meta分析也存在局限性：（1）纳入研究绝大多数都是国内研究，且均已发表，未检索灰色文献，可能会导致发表偏倚；（2）本次研究纳入的研究类型单一，均为横断面研究；（3）超声检测的ET值受到操作者的经验和技巧的影响，此外使用的仪器型号不一致也会有一定的影响。综上所述，本次Meta分析的结论仍需更多的高质量研究进行验证。