药食两用中药荜茇研究进展

王 睿，曲惠翀，李 丹，李有旺，魏东华，白玉华

（哈尔滨医科大学大庆分校，黑龙江 大庆 163319）

荜茇（Piper longumL.）为常见的药食两用中药，收载于历版《中华人民共和国药典》，又称荜拔，毕勃，为胡椒科植物。主产自印度、菲律宾、越南，我国云南有野生，广西、广东、福建等地区有栽培。在蒙医和印度阿育吠陀医学体系中，荜茇也十分常见。现代植物化学研究表明，荜茇中主要含生物碱、萜类、挥发油类等化学成分，还含16种氨基酸，24种无机元素。主要功效为温中散寒，下气止痛，用于脘腹冷痛，呕吐，泄泻，寒凝气滞，胸痹心痛，头痛，牙痛[1]。有时也以汤剂的形式用作治疗伴有咳嗽的急慢性支气管炎，成熟的果实常用于止泻。

荜茇的食用价值也很重要，常作为调料用于日常烹调及食品工业。此外，作为矫味剂和增香剂，可与其他香辛料制作复合调料用于腌制肉品，也是粤菜卤水和重庆火锅汤料配方的重要成分；还经常用于甜点加工，与胡椒一样较适于各种粥、肉类及海鲜的烹制。

近年，学者对荜茇的植物化学成分及其生物活性的研究逐渐深入，本文将综述化学成分、生物活性及安全性等方面的研究进展。

1 荜茇的化学成分

1.1 生物碱类化合物

生物碱类化合物是荜茇中含量最多的化学成分，最早分离出的生物碱为piperine[2]。到目前为止，近40种生物碱被分离得到，分别为pellitorine及其结构增加一个或多个甲基的生物碱；(2E, 4E, 14Z)-N-Isobutyleicosa-2, 4, 14- trienamide及增加一个或多个甲基的生物碱；N-[(2E, 4E)-decadienoyl]-piperidine及其结构类似的生物碱；piperlonguminine及其结构类似的生物碱[3]，piperrolein B[4]，pipernonaline[5]，Brachytamide D[6]，piperundecalidine[7]等；和首次从荜茇中分离的5个生物碱：Δαβ-dihydropiperine，pipercide，transfagaramide，cis- fagaramide，piperodione[8]。近年，研究者致力于建立新的分析纯化方法[9-11]，采用正相液相色谱和反相液相色谱相结合的离线二维液相色谱法分析，并采用超高效液相色谱法（UPLC）对结构相似组分的纯度进行准确鉴定，通过电喷雾质谱（ESI-MS）和核磁共振（NMR）对高纯度化合物进行结构表征，以求得到准确、高纯度的生物碱化学成分。

1.2 挥发油类成分

荜茇中的挥发油类中，单萜烃含量较少，倍半萜烃含量中等，脂肪族烃含量较高。荜茇的花序、叶、果实中所含挥发油类的含量和类型大不相同[12]。花序中主要包括丁香酚（33.11 %），石竹烯（9.29 %），乙酸肉桂酯（5.91 %），β-蒎烯（4.74 %）；叶中主要包括反式橙花醇（19.08 %），石竹烯（12.25 %）、3-庚烯-7-苯基（3.71 %）、苯甲酸苄酯（3.68 %）、石竹烯氧化物（3.62 %）和β-榄香烯（3.28 %）；果实中主要为β-石竹烯（33.44 %）、3-蒈烯（7.58 %）、丁香酚（7.39 %）、D-柠檬烯（6.70 %）、姜烯（6.68 %）和库贝醇（3.64 %）。除此之外，荜茇的产地对荜茇挥发油的含量影响也较大。

1.3 其他化学成分

荜茇中除生物碱及挥发油类，其余含量较少。主要包括木脂素类、甾醇类、萜类等。见表1。

表1 荜茇中其他化学成分

2 荜茇的安全性

荜茇对癌症、糖尿病、炎症、肝毒性、抑郁症和肥胖症等有较好的疗效。此外，荜茇还有心脏保护、抗辐射所致的损伤和抗感染作用，并未见关于荜茇及其高剂量提取物的有关致死报道[13]。有报道表明，荜茇所含胡椒碱有降脂活性，但由于有一定毒性[14-15]，因此阻碍了胡椒碱的进一步开发。也有大量的动物实验研究表明，荜茇中的胡椒碱衍生物荜茇宁在发挥降血脂作用的同时，毒性极低。部分急性毒性和慢性毒性实验表明，荜茇主要生物碱成分如荜茇宁、胡椒碱及荜茇环碱等有极低毒性[16-18]，未发现胡椒碱有致死作用；中等剂量未观察到病态症状，一般认为在烹调和传统医学中使用中等剂量下是安全的。因此，还需进一步深入研究和评价荜茇及其所含有效成分的毒性，才能为安全用药与安心食用提供更合理参考。

3 荜茇的生物活性

3.1 抗癌作用

由于中药及天然药物的来源广泛且副作用小，在癌症治疗中的应用十分广泛。荜茇的化学成分，尤其是生物碱类，在癌症的治疗中发挥着重要的作用。

3.1.1 对前列腺癌的作用 Lee等[19]研究发现piperine可通过调节细胞周期和细胞自噬，抑制前列腺癌细胞增殖。piperlongumine对前列腺癌也有抑制作用[20]，通过抑制NF-κB与DNA结合，使p50和p65亚基的核异位减少，降低白细胞介素-6（IL-6），IL-8，基质金属蛋白酶9（MMP-9），细胞间黏附因子（ICAM）表达，降低细胞与基质的黏附性及肿瘤细胞的侵袭性。Kim等[21]对piperlongumine进一步研究发现，用芳香族酰胺取代得到衍生物CG-06，对人前列腺癌细胞有较强的细胞毒作用，可通过直接与信号转导与转录激活因子-3（STAT3）结合，抑制STAT3活化，进而影响STAT3下游的周期蛋白和凋亡蛋白的表达水平。

3.1.2 对肝癌的作用 Christina等[22]研究发现，荜茇的醇提物可降低大鼠肝纤维化水平和由于胶原沉积而增加的肝脏的重量。荜茇酰胺对肝癌细胞有选择性杀伤作用[23]，可通过活性氧-内质网-丝裂原活化蛋白激酶-C/EBP同源蛋白（ROS-ER-MAPK-CHOP）信号通路抑制肝癌细胞迁移和侵袭，为治疗肝癌提供新思路。

3.1.3 对乳腺癌的作用 Lai等[24]发现piperine可下调乳腺癌细胞生长，同时激活caspase-3蛋白，增加乳腺癌细胞凋亡，其机制可能是通过阻滞细胞周期，降低MMP-9和MMP-13的表达，抑制细胞迁移。随后，Sattarinezhad等[25]用计算机预测发现，比较胡椒碱及其衍生物与survivin结合位点的结合能、抑制常数、结合模式，胡椒碱衍生物以合适的结合能与survivin的BIR结合域结合，其结合导致促凋亡因子（Smac/DIABLO）在胞浆中分离，与凋亡抑制剂结合，启动caspase介导的凋亡，从而辅助治疗三阴性乳腺癌。Park等[26]研究piperlongumine在乳腺癌中的作用机制，发现piperlongumine通过组蛋白甲基转移酶1（SETDB1）介导的FosB表达增加，从而引起活性氧的蓄积，导致乳腺癌细胞死亡。

3.1.4 对胃癌的作用 荜茇中化学成分起到辅助抗癌作用。由于奥沙利铂的毒性和耐药性，其治疗指数很窄。piperlongumine与奥沙利铂联用，通过抑制硫氧还蛋白还原酶1（TrxR1）活性导致ROS积累，诱导DNA损伤，激活P38和JNK信号通路，增强奥沙利铂的抗肿瘤作用[27]。

3.1.5 辐射保护和抗肿瘤转移作用 在克服癌症对骨髓抑制和正常组织损伤所引起的副作用和癌症的转移方面，Sunila等[28]发现，通过腹腔注射荜茇70 %乙醇提物对小鼠有辐射保护作用，减少白细胞降低，增加骨髓细胞和α-酯酶阳性细胞的数量，同时降低小鼠肝脏和血清中谷胱甘肽丙酮酸转移酶、碱性磷酸酶和脂质过氧化的水平，增加还原谷胱甘肽的产量。此外，piperlongumine可抑制癌症细胞转移，通过抑制上皮-间充质转化过程，上调转录因子Snail 1和Twist 1（人类直系同源物为TWIST1），下调上皮细胞标志物E-钙黏蛋白（E-cadherin）[29]。荜茇的生物碱成分既保护正常组织免受辐射损伤，又提高了患者对放射治疗的耐受性，同时也降低了癌症转移的几率，在多个方面对癌症的治疗起到关键作用，有望成为治疗癌症的特效药物。

3.2 抗菌作用

Reddy等[30]研究荜茇的抗菌活性发现，荜茇明碱对枯草杆菌有较好的抑制作用；胡椒碱对金黄色葡萄球菌有较好的抑制作用；另一种酰胺类生物碱pellitorine，对球形芽孢杆菌的抑制作用较好。最新研究表明，荜茇环状提取物对美洲锥虫的毒性比对照药物强10倍，对隐球菌也有较强毒性，为成为强效抗菌药物提供可能[31]。

3.3 抗氧化、降糖和降脂作用

荜茇的乙酸乙酯提取物有高抗氧化活性，能抑制L6细胞中α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶的活性，促进NBD标记的2-脱氧葡萄糖（2-NBDG）吸收，对小鼠脂肪前细胞的降脂作用也呈剂量依赖性，因此荜茇的乙酸乙酯提取物可提供天然的抗氧化剂来源，有降糖和降血脂潜力[32]。Joy等[33]分别采用乙酸乙酯、甲醇、正己烷对荜茇进行提取，再比对冷提取和热提取两种方式，分析成分含量表明，总酚类含量在热提取、溶剂选用乙酸乙酯时较多；且在热提取时，1, 1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基清除活性、阳离子清除剂活性、抗肿瘤活性、抗菌活性均高于冷提取，但其与总酚含量的关系尚未确定。Krishna等[34]进一步分析乙酸乙酯层提取物发现，酚类和黄酮类物质的含量与抗氧化活性呈正相关。

荜茇抗氧化作用还与氧化应激相关的神经退行性疾病相关。荜茇醇提取物能显著提高谷胱甘肽和超氧化物歧化酶活性，从而起到神经保护作用，对多巴胺能神经元有改善作用，改善帕金森病[34]。Wang等[35]还发现，piperine可逆转由小鼠长期接触D-半乳糖所导致的认知功能障碍、氧化应激水平的增加、神经炎症，且糖原合成酶激酶3（GSK-3β）相关的信号通路可能参与piperine对认知功能下降的保护作用。

3.4 抗炎作用

piperine通过抑制炎症因子对幽门螺旋杆菌诱导的胃炎发挥抑制作用，同时piperine可在体外抑制炎症细胞因子表达[36-37]。piperlongumine对脂多糖诱导的一氧化氮和前列腺素E2产生有明显的抑制作用，同时还降低诱导型一氧化氮合酶、环氧合酶2、肿瘤坏死因子α、IL-6等促炎因子的表达，可能是治疗炎症相关的神经退行性疾病如阿尔茨海默症、帕金森病、亨廷顿病的候选药物[38]。

piperlongumine的抗炎作用还体现在慢性阻塞性肺疾病中。在香烟烟雾引起的呼吸道炎症实验模型中，piperlongumine通过调节内源性膜联蛋白A1（AnxA1）表达，减轻全身和肺部的炎症反应，对预防和改善慢性阻塞性肺疾病有一定效果[39]。

3.5 神经保护作用

对永久性大脑中动脉闭塞大鼠给予piperine可减轻神经功能缺损，减少脑缺血诱导的细胞损伤和脑梗死面积，抑制凋亡蛋白的表达，保护神经[40]。

3.6 杀虫作用

有报道[41]piplartine在体外有抗血吸虫的作用；在感染血吸虫的小鼠体内，口服小剂量piplartine可减少蠕虫负担和产卵量，高剂量piplartine可显著减少携带成体寄生虫的数量，表明荜茇有作为新型抗血吸虫药物先导化合物的潜能[42]。

4 讨论

近年，荜茇的生物活性研究越来越明确，对其体内代谢及作用机制等方面的研究也更为透彻深入。荜茇中的生物碱成分是发挥荜茇生物活性的关键，且在原有生物碱结构的基础上，为更好地与靶点结合发挥更为长效且稳定的生物活性，引入官能团或环状结构是最新的研究热点。荜茇抗癌活性的研究最广泛，由于中药的低毒性且价格低廉，其成为癌症治疗辅助药物的可能性极大。但传统用法通常是与其他药用组成复方使用，因此，在复方制剂中可能存在的相互作用和协同作用，也应是将来研究的方向。从这个角度看，即使荜茇具有较好的安全性和耐受性，但与多种中草药制剂成分配伍后潜在的相互作用尚不清楚，有待于进一步研究。