炎症性肠病（IBD）中肠道微生物基因组学和代谢组学研究进展

鲁佩璇　吴亮

摘 要：肠道内微生物种群与炎症性肠病发生和治疗效果关系密切。肠道中的粘附于上皮细胞表面的细菌可以调控宿主T淋巴细胞，并影响机体免疫功能。此外，肠道微生物的某些发酵产物如短链脂肪酸和鞘磷脂等产物也可以发挥调控宿主免疫力的功能。近年来，随着宏基因组学技术和和微生物代谢组学技术的发展，使得我们有可能深入研究肠道微生物在IBD中所扮演的角色，为临床治疗IBD疾病提供理论支持。

肠道微生物在人类健康中扮演重要的色，可以影响宿主各种免疫细胞的分化成熟以及固有层淋巴细胞的应答，抵抗肠道中病原微生物的定植等。而肠道微生物种群的变化可能会影响肠道黏膜细胞神经递质合成，并直接影响肠道内环境的稳态和黏膜免疫屏障功能，以及先天和适应性免疫应答。大量研究发现，肠道微生物可以通过其代谢产物影响多种疾病，包括IBD、动脉粥样硬化、哮喘和1型糖尿病等，但目前大部分疾病与肠道微生物之间的关系仍未完全明晰。

IBD包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是目前研究最多的一种与肠道微生物相关的疾病。现已发现IBD疾病的代谢中至少有200个与免疫学通路有关的关键检查点，包括天然的免疫、免疫应答和自噬。自上世纪50年代开始，IBD西方国家中的发病率急剧升高，90年代后IBD的发病率已经趋于稳定，但整个病人数量仍很高，在西方国家的发病率高于0.3%。此外，逐渐西方化和城市化的新近工业化国家的IBD发病率也在逐年提高。这表明IBD的发生除与宿主遗传基因相关外还有个人生活习惯密切相关。环境和肠道微生物能够调控宿主免疫应答并直接影响IBD的发生和发展。患者个人体重指数、血糖水平、高密度脂蛋白以及胆固醇等对肠道微生物种群的塑造也发挥着不可忽略的作用。

其他影响IBD疾病发展的特定因素包括吸烟、饮食、药物治疗、生物钟和压力。尤其是儿童时期长期使用抗生素会显著增加IBD的发病率。并且上述影响因素与CD和UC的关系并不相同，表明IBD的发病机制我们并未完全了解。除此以外，肠道微生物的变化也影响着IBD的易感性。童年时期的生活环境过于洁净，或经常使用抗生素会造成与微生物接触的缺失，直接影响到免疫系统的发育和成熟，即卫生假说理论。研究表明将无菌条件下生长的小鼠粪便移植入正常生长的健康小鼠肠道内，可导致小鼠结肠炎症状。进一步证实肠道菌群可以影响IBD的发生和发展。

目前认为IBD发生的本质是由于基因易感宿主对其肠道中共生菌作出的异常免疫应答而导致宿主微生态失衡所引起的。肠道菌和宿主的共生关系是以肠黏膜屏障为基础的，该屏障是由肠上皮细胞之间紧密连接组成的一种含有微生物的物理屏障。另外肠道微生物分泌的各种抗菌肽，以及肠黏膜组织中潘氏细胞分泌的防御素、杯状细胞和其他的上皮细胞维持的抵御病原微生物入侵的化学屏障同样发挥重要作用。上述物质的中，由肠道黏膜上皮细胞分泌的sIgA对于维持肠道微生态的稳态具有决定性作用。sIgA与各类病原微生物具有高亲和力，可以通过与树突细胞上的C-型凝集素受体SIGNR1结合迅速调节抗炎反应，并进一步激活Treg细胞来诱导免疫耐受以免发生免疫过激反应，因此sIgA抗体在自身免疫性疾病和各种炎症性疾病中扮演重要角色，可以有效地防止正常组织免疫损伤的发生。

此外，肠道菌群的某些代谢产物也可以影响IBD的发生和发展。肠道菌群的代谢产物短链脂肪酸（SCFAs）是一种重要免疫调控物，可以调控Treg细胞活化并促进肠道黏膜杯状细胞分泌黏液以维持屏障功能。SCFAs通过黏膜上皮细胞中G蛋白偶联受体启动细胞各种趋化因子和细胞因子分泌。由消化链球菌属和肠道共生的产芽孢梭状芽孢杆菌分泌的吲哚丙烯酸（IA），IA可以减轻肠道黏膜的炎症反应。通过对IBD患者肠道菌群宏基因组分析发現，与IA生物合成相关基因出现明显减少，这可能是导致了肠道微生态功能紊乱，色氨酸生成量减少，SCFA合成水平降低，最终导致黏膜屏障损伤，引起IBD的不良反应。

目前关于宿主-微生物之间的调节机制尚不完全明晰。许多大样本多中心的关于IBD发病机制以及与肠道微生物的研究相继展开。IBD是一种涉及宿主、微生物和环境因素的复杂疾病。采用多学科方法，将遗传危险因素、微生物和微生物代谢物与改变的免疫反应和上皮细胞功能联系起来，对于充分了解疾病中宿主微生物群相互作用的潜在机制至关重要。

参考文献

[1]Ijssennagger N，et al.Gut microbiota facilitates dietary heme-induced epithelial hyperproliferation by opening the mucus barrier in colon.Proc.Natl Acad.Sci.USA.2005，112：10038–10043.

[2]Cho I，et al.Antibiotics in early life alter the murine colonic microbiome and adiposity.Nature.2012，488：621–626.

[3]Lee W J，Hase K.Gut microbiota-generated metabolites in animal health and disease.Nat Chem Biol.2014，10：416–424.

[4]Fischbach MA，Segre JA.Signaling in host-associated microbial communities.Cell.2016，164：1288–1300.