常用保肝药物在临床应用中的研究

陈丹 法艳梅 吴琼莲

摘要：保肝药是临床常用的药物之一，其具有增强肝脏解毒、改善肝功能、促进肝细胞再生等作用。本文通过对临床常用保肝药的分类及药效学特点进行总结，对其在临床应用中存在的不合理问题进行分析，并对保肝药物的临床应用提出优化建议，为促进临床合理使用保肝药提供理论依据。

关键词：保肝药物;药效学特点;解毒

中图分类号：R969.3                                 文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.17.011

文章编号：1006-1959（2020）17-0037-04

Abstract：Hepatoprotective drugs are one of the commonly used drugs in clinical practice， which have the functions of enhancing liver detoxification， improving liver function， and promoting liver cell regeneration. This article summarizes the classification and pharmacodynamic characteristics of hepatoprotective drugs commonly used in clinical practice， analyzes the unreasonable problems in their clinical application， and proposes optimization suggestions for the clinical application of hepatoprotective drugs， in order to promote reasonable clinical use. Liver medicine provides theoretical basis.

Key words：Hepatoprotective drugs;Pharmacodynamic characteristics;Detoxification

肝脏是人体重要的解毒器官，许多药物都需要在肝脏中进行代谢、转化甚至清除。肝脏功能受到损伤后会影响到机体的各项生理功能的正常发挥，甚至严重危害人类的身体健康。保肝药是指对肝脏有保护功能、可增强肝脏解毒功能、有促进肝细胞再生和增强免疫力等作用。临床常用的保肝药物种类较多，按照药理作用来划分，大致可分为解毒保肝类药物、促肝细胞再生类药物、降酶保肝类药物、基础代谢类药物、利胆类药物、中草药及其提取物等6类。目前临床广泛使用各类保肝药作为肝脏疾病治疗的辅助用药，但因缺乏相应的指南指导保肝药物的选择，多为经验性用药，本文结合国内外文献资料，就各类保肝药的药效学特点及临床应用、不合理使用情况及合理应用建议作一综述，以期为临床合理用药提供参考。

1保肝药的药效学特点及临床应用

1.1解毒保肝类药物  解毒保肝类代表药物为还原型谷胱甘肽、硫普罗宁、葡醛内酯、N-乙酰半胱氨酸、青霉胺等。还原型谷胱甘肽不仅可通过巯基参与体内三羧酸循环、糖代谢，还可与体内的自由基结合，对部分外源性毒性物质具有减毒的作用。有研究显示，还原型谷胱甘肽在治疗乙型肝炎[1]、药物性肝损害[2]、非酒精性脂肪性肝炎[3]等疾病中疗效显著。也有研究显示[4]，还原型谷胱甘肽在改善肾脏功能方面有一定的作用，可使肾病综合征患者体内自由基的结合和排泄速度加快，同时使尿蛋白量减少，充分保护肾脏，促进肾脏功能的恢复。王芳[5]对预防化疗所致的神经毒性使用还原型谷胱甘肽进行治疗，结果显示还原型谷胱甘肽可以减轻化疗药（如奥沙利铂、顺铂、长春碱类、紫杉醇等）所致的外周神经毒性发生率和严重程度，低剂量即有预防作用，临床使用中不需要加大剂量。硫普罗宁主要用于改善各类急慢性肝炎的肝功能，降低放化疗的不良反应，其作用机制是通过巯基与自由基的可逆结合，清除自由基，抑制自由基和脂质过氧化物对肝脏的损害，通过降低肝细胞线粒体中ATP酶的活性，保护肝线粒体结构并改善肝功能[6]。何剑等[7]研究表明，甘草酸二铵肠溶胶囊合用硫普罗宁肠溶片治疗非酒精性脂肪肝的疗效确切，能提高HDL-C，降低LDL-C、TC、TG并改善患者的肝纤维化。翁艳[8]研究表明，恩替卡韦在治疗慢性乙型肝炎时联合硫普罗宁可有效改善肝功能和肝纤维化指标，不良反应轻微。N-乙酰半胱氨酸作为还原型谷胱甘肽的前体药物，可清除自由基，在综合治疗的基础上可联合促肝细胞生长素，用于治疗重度肝损伤及肝衰竭的患者，越早应用效果越好。

1.2促肝细胞再生类药物  促肝细胞再生类药物主要有促肝细胞生长素、多烯磷脂酰胆碱等，该类药物促进肝细胞再生，加速肝细胞的修复。促肝细胞生长素是一种具有一定生物活性的多肽类物质，通过刺激受损伤的肝细胞DNA的合成过程，促进肝细胞的再生，从而保护肝脏[9]。孙涛等[10]研究表明，治疗后1月，硫普罗宁联合促肝细胞生长素治疗的患者总胆红素（TBiL）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、谷氨酰转肽酶（GGT）指标均低于单用硫普罗宁治疗的患者;同时，该药在治疗病情复杂、病死率高的重型肝炎、肝硬化、缓解肝炎症状等方面亦有良好效果。多烯磷脂酰胆碱是从大豆中提取的磷脂精制得到的，在化学结构上与内源性磷脂一致，可直接影响膜结构，使受损的肝功能和酶活力恢复正常，并可进入生物膜，增加膜流动性与稳定性，改善和恢复线粒体、内质网等细胞器的功能，增强过氧化物酶、超氧化物歧化酶的活性，减少自由基的产生。《多烯磷脂酰胆碱在肝病临床应用的专家共识》[11]推荐，对于非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者在基础治疗3个月后仍存在ALT、AST升高或肝脏组织检查证实呈慢性进展者，以及ALT正常伴脂代谢异常的NAFLD者均推荐应用多烯磷脂酰胆碱进行治疗;酒精性肝病患者，在病因治疗基础上仍有炎症和肝纤维化或病情进展者，可选用多烯磷脂酰胆碱治疗，以改善肝功能指標，改善肝脏组织病理改变，改善血糖、血脂水平及胰岛素抵抗;且《多烯磷脂酰胆碱在肝病临床应用的专家共识》[11]中对于药物性肝损伤、自身免疫性肝炎和慢性乙型肝炎的治疗中也推荐使用多烯磷脂酰胆碱;妊娠期肝内胆汁淤积者在常规药物治疗基础上加用多烯磷脂酰胆碱[12]，临床疗效好且安全性较高。

1.3降酶保肝类药物  此类代表药物为联苯双酯、双环醇。联苯双酯是合成五味子丙素的中间产物，药理作用研究显示该药主要有降低血清ALT水平、减轻多种致病因子引起的肝损伤程度、抗氧化、保护肝细胞生物膜结构、调节机体免疫功能等[13]。但临床中联苯双酯用于治疗慢性肝炎和药物性肝损伤（如抗结核药利福平、异烟肼、吡嗪酰胺等），会出现停药反跳现象，且有引起肝损害加重的报道[14]。双环醇是联苯结构衍生物，多项研究证实双环醇可抑制肝损伤后诱导的炎症因子的表达，抑制一氧化氮和氧自由基的合成，减轻炎症，稳定肝细胞膜，改善免疫功能，对化学性、脂肪性肝损伤及肝纤维化等具有抗炎保肝的作用;临床在治疗慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病以及防治药物性肝损伤中有显著疗效[15]。

1.4基础代谢类药物  该类药物包括水溶性维生素（如维生素C、复合维生素B）、辅酶A、辅酶Q10、肌苷、门冬氨酸鸟氨酸、前列地尔等，通过影响肝细胞的能量代谢过程，从而发挥保护肝细胞的作用。研究报道[16]，将门冬氨酸钾镁也归为基础代谢类药物，认为其可参与三羧酸循环与鸟氨酸循环，促进细胞代谢，可降低血氨和二氧化碳含量，对肝脏有保护作用，可用于急慢性肝病的治疗。但2012年国家《药品不良反应信息通报（第50期）》中明确提出，警惕门冬氨酸钾镁注射剂引起的严重过敏反应及超适应证用药问题，门冬氨酸钾镁仅作为电解质补充剂使用，不再用于病毒性肝炎、肝硬化和肝性脑病等的治疗，不得再将其作为保肝药使用[17]。门冬氨酸鸟氨酸在体内产生门冬氨酸和鸟氨酸，作用于尿素合成及谷氨酰胺合成途径，谷氨酰胺是氨的解毒产物，也是氨的储存和运输形式;鸟氨酸参与氨解毒的全过程，通过鸟氨酸循环降低氨对三羧酸循环的影响，提高肝细胞的能量合成，促进蛋白质的合成，从而促进受损伤的肝细胞恢复功能。门冬氨酸鸟氨酸在多种肝脏疾病的治疗中被广泛应用，研究表明[18]，门冬氨酸鸟氨酸对肝性脑病、非酒精性脂肪性肝病、乙型肝炎肝硬化等的治疗中发挥积极的作用。

1.5利胆类药物  S-腺苷蛋氨酸和熊去氧胆酸属于利胆类药物，S-腺苷蛋氨酸通过转硫基和转甲基作用，增加肝胞膜的流动性，利于胆汁排泄，防止或减轻毒物和胆酸引起氧自由基对细胞的损伤。研究显示[19]，腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症可降低总胆汁酸、ALT、AST等血生化指标，改善瘙痒症状，对妊娠期肝内胆汁淤积症疗效更优。对于胆汁代谢障碍和胆汁淤积型肝损伤也可以选用S-腺苷蛋氨酸。熊去氧胆酸促进胆汁酸排泄，抑制其重吸收，且有稳定细胞膜、保护线粒体等作用，国内外指南[20，21]均推荐原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者接受口服熊去氧胆酸作为一线治疗药物，推荐的治疗剂量为13～15 mg/（kg·d），该药不良反应小，安全性良好，对于妊娠期间非肝硬化PBC患者，欧洲肝脏研究学会（EASL）建议可在妊娠期间继续使用熊去氧胆酸治疗。我国《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南（2015版）》[22]指出，目前尚无一种药物能治愈妊娠期肝内胆汁淤积症，临床主要以合理延长孕周为目的，可选用熊去氧胆酸和S-腺苷蛋氨酸，对于重度、难治性、进展性妊娠期肝内胆汁淤积症患者可考虑两药联合治疗。

1.6中草药及其提取物  中草药及其提取物中有代表性的药物为甘草酸制剂、水飞蓟素、苦参素等。甘草酸制剂是目前肝病治疗中用于抗炎保肝的常用药物之一，上市的品种有复方甘草酸苷、复方甘草酸单铵S、甘草酸二胺、异甘草酸镁等。甘草酸制剂的抗炎作用机制为通过作用于多条炎症相关代谢通路，抑制如IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子和一些炎症物质的生成，从而减轻肝脏的炎症与纤维化程度。研究表明[23]，甘草酸制剂对有肝功能异常的病毒性肝炎患者有辅助保肝的作用，可与抗病毒药物联合用于肝功能异常的慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎的治疗。《药物性肝损伤诊治指南》[24]推荐，异甘草酸镁可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型药物性肝损伤。《甘草酸制剂肝病临床应用专家共识》[25]推荐，对由抗结核药、抗肿瘤药物等引起的药物性肝损伤患者在及时停用引起肝损伤药物的基础上，选用甘草酸制剂抗炎保肝的治疗，共识中还指出甘草酸制剂可用于自身免疫性肝病、酒精性肝病、肝硬化、肝衰竭等疾病的辅助抗炎保肝治疗。水飞蓟素中的水飞蓟宾生物活性较高，有良好的膜稳定和保护肝细胞酶系统的作用[26]。水飞蓟素用于慢性乙型肝炎、病毒性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎、自身免疫性肝炎等的治疗药效作用明确。

2保肝药物的不合理使用情况

研究报道[27，28]，保肝药不合理使用情况有适应症不适宜、联合用药不适宜、用法用量不适宜等。沈斌等[29]对住院患者抗炎保肝药临床合理应用情况调查分析显示，病毒性肝炎患者使用还原型谷胱甘肽单日剂量超过说明书推荐的每日1.2 g。吴永琴等[30]研究发现，多烯磷脂酰胆碱注射液存在溶媒选择不当的情况。多烯磷脂酰胆碱严禁用电解质溶液（生理氯化钠溶液、林格液等）稀释，临床配制中只能用5%葡萄糖溶液、10%葡萄糖溶液或5%木糖醇溶液稀释[31]。临床治疗药物性肝损伤存在保肝药四联、五联用药[32]，但在《药物性肝损伤诊治指南》中不推荐2种或以上抗炎保肝药的联用[24]。

3保肝药合理应用建议

合理使用保肝药应结合各类肝脏炎症疾病的病因特点和不同药物的特性进行选择[33];同时，发挥临床药师的作用，加强对临床保肝药使用的监督，协助医师制定个体化用药方案[34];以药品说明书为标准、结合《中华人民共和国药典临床用药须知》、专家共识及指南中规定和推荐的适应症、用法用量来用药[35]。

4总结

保肝药在临床应用广泛且种类繁多，临床常见保肝药根据其药效学特点大致可分为6类，分别为解毒类保肝药、促肝细胞再生类药物、降酶保肝类药物、基础代谢类药物、利胆类药物、中草药及其提取物。部分臨床医师由于对保肝药不熟悉，使用常存在误区，为避免不合理使用情况，临床应根据不同种类保肝药的药效学特点，不同类型的肝损伤或肝脏疾病，同时结合相关指南和专家共识，综合患者的临床表现选择保肝药，提高药物治疗的安全性、有效性、经济性，促进临床合理用药。

参考文献：

[1]陈少文.拉米夫定、复方甘草酸苷联合还原型谷胱甘肽治疗慢性乙肝肝硬化的效果观察[J].中国当代医药，2018，25（14）：142-144.

[2]武志峰.还原型谷胱甘肽联合复方甘草酸苷治疗药物性肝损伤的效果分析[J].河南医学研究，2016，25（11）：2043-2044.

[3]汪小英，陈馨，王捷军.还原型谷胱甘肽联合熊去氧胆酸治疗非酒精性脂肪肝的临床效果[J].中外医学研究，2019，17（23）：10-12.

[4]寻玉君，单鹏.还原型谷胱甘肽用于肾病综合征治疗的效果评价[J].临床医药文献电子杂志，2019，6（38）：5-7.

[5]王芳.前列地尔聯合还原型谷胱甘肽辅助治疗慢性肾衰竭效果观察[J].中国乡村医药，2017，24（12）：8-9.

[6]中华医学会结核病学分会.抗结核药物性肝损伤诊治指南（2019年版）[J].中华结核和呼吸杂志，2019，42（5）：343-356.

[7]何剑，阳学风.甘草酸二铵肠溶胶囊联合硫普罗宁肠溶片治疗非酒精性脂肪肝的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2019，35（9）：833-835.

[8]翁艳.恩替卡韦联合硫普罗宁治疗慢性乙型肝炎患者肝功能及其肝纤维化指标的变化[J].实用肝脏病杂志，2018，21（2）：212-215.

[9]谢莹，徐文胜，高月求，等.促肝细胞生长素治疗急慢性肝炎疗效及用药安全性[J].中国新药杂志，2019，28（22）：2729-2734.

[10]孙涛，赵育棚.硫普罗宁联合促肝细胞生长素对慢性乙型肝炎患者肝纤维化指标的影响[J].医学理论实践，2019，32（2）：210-212.

[11]徐京杭.多烯磷脂酰胆碱在肝病临床应用的专家共识[J].中华实验和临床感染病杂志，2017，11（4）：313-319.

[12]夏琼.多烯磷脂酰胆碱治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的效果[J].河南医学高等专科学校学报，2019，31（5）：624-626.

[13]陆宏，李燕.联苯双酯对大鼠黄曲霉毒素B1代谢及肝毒性的影响[J].药学学报，2002，37（10）：753-757.

[14]中华医学会结核病学分会.抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议[J].中华结核和呼吸杂志，2013，36（10）：732-736.

[15]龙承明，唐海云，吴伟刚，等.双环醇对抗结核药所致肝炎患者肝功能、氧化应激及免疫功能的影响[J].临床合理用药杂志，2019，12（7）：66-68.

[16]黎规丰，张周英，杨成密，蓝忠.常见保肝药的分类及作用[J].中国实用医药，2012，7（26）：236-238.

[17]曾娜，孙华君.临床药师对儿科门冬氨酸钾镁注射液临床应用的干预作用[J].儿科药学杂志，2018，24（4）：37-39.

[18]刘国梁，徐静，赖鑫，等.门冬氨酸鸟氨酸联合纳洛酮对肝性脑病患者肝功能、认知功能、血氨及β-内啡肽水平的影响[J].实用临床医药杂志，2015（17）：49-52.

[19]陈泓，张琚芳，朱启英.腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的系统评价[J].中国循证医学杂志，2014，14（8）：991-998.

[20]European Association for the Study of the Liver.EASL Clinical Practice Guidelines：The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis[J].Journal of Hepatology，2017，67（1）：145-172.

[21]李谦谦，周新苗，祁兴顺，等.《2018年英国胃肠病学会/英国PBC协作组原发性胆汁性胆管炎治疗及管理指南》推荐意见[J].临床肝胆病杂志，2018，34（6）：1191-1192.

[22]中华医学会妇产科学分会产科学组.妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南（2015）[J].临床肝胆病杂志，2015，31（10）：1575-1578.

[23]张玉琴.甘草酸制剂用于病毒性肝炎治疗临床研究[J].海峡药学，2019，31（2）：196-197.

[24]中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南[J].实用肝脏病杂志，2017，20（2）：257-274.

[25]甘草酸制剂肝病临床应用专家委员会.甘草酸制剂肝病临床应用专家共识[J].中华实验和临床感染病杂志（电子版），2016，10（1）：1-9.

[26]林中钰，黄晓峰，林信钊.多烯磷脂酰胆碱配伍水飞蓟宾和苦参素治疗轻度慢性乙型肝炎的临床研究[J].中国现代药物应用，2018，12（11）：128-129.

[27]丁晓霞，达朝亮，许颖，等.623例恶性肿瘤化疗患者保肝药应用合理性分析[J].中国医院用药评价与分析，2019，19（12）：1511-1513.

[28] 卢佳姝.保肝药预防抗肿瘤药物肝损伤的用药合理性分析[J].中国处方药，2019，17（11）：28-29.

[29]沈斌，方子正，蒋利亚.本院的住院患者抗炎保肝药合理应用调查分析[J].中国临床药理学杂志，2015，31（20）：2055-2057.

[30]吴永琴，王述蓉，余彬，等.124例药物性肝损伤住院患者保肝药应用调查与分析[J].中国医院用药评价与分析，2017，17（1）：99-101.

[31]国家药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版[M].化学药和生物制品卷.北京：中国医药科出版社，2017：402-403.

[32]张文文，张丹丹，王学彬，等.144例药物性肝损伤住院患者的回顾性分析[J].药物流行病学杂志，2018，27（7）：450-454.

[33]中华医学会感染病学分会，肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会.肝脏炎症及其防治专家共识[J].中国实用内科杂志，2014，34（2）：152-162.

[34]吴丽芳，卓双塔，林涛.保肝药预防抗肿瘤药物肝损伤用药合理性评价[J].中国药业，2019，28（2）：88-90.

[35]陈婷，刘文彬，林川，等.2017～2019年我院住院患者口服保肝药的用药情况分析[J].海峡药学，2020，32（6）：200-201.

收稿日期：2020-05-30;修回日期：2020-06-10

编辑/刘欢