塔城地区女性人乳头瘤病毒感染情况及其与子宫颈病变的相关性

赵连爽 ，马国强，杨金金，米玲，古丽且合热，云科，郭晓临

（中国医科大学 1.附属第一医院检验科，沈阳 110001；2.塔城医院检验科，新疆 塔城 834700；3.塔城医院病理科，新疆 塔城 834700）

自从1984年首次由子宫颈癌组织中克隆出人乳头瘤病毒 （human papillomavirus，HPV） 16、18亚型，子宫颈癌已成为目前人类癌症中唯一明确病因的疾病［1］。研究发现，高危型HPV （high risk HPV，HR-HPV） 与子宫颈上皮内瘤变 （cervical intraepithelial neoplasia，CIN） 和子宫颈浸润癌（invasive cervical carcinoma，ICC） 的发病有关，低危型HPV （low risk HPV，LR-HPV） 则诱发人类黏膜良性肿瘤和生殖道疣等。持续HR-HPV感染是子宫颈癌发生的必要条件［2］，2012年美国《子宫颈癌筛查临床实验指南》［3］已将HPV检测和液基薄层细胞学检查 （thinprep cytologic test，TCT） 作为筛查30～65岁人群子宫颈癌的手段。新疆塔城地区是多民族聚居的边疆地区，当地HPV感染情况及其与子宫颈癌相关性的报道很少。本研究拟探讨塔城地区女性HPV感染率和流行特点及其与子宫颈细胞学、病理学诊断的关系，旨在为该地区女性预防子宫颈癌发生提供依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

以2018年1月至2019年5月期间自愿到中国医科大学塔城医院妇科进行子宫颈癌筛查的826例女性为研究对象，年龄17～79岁，平均43.6岁。其中，汉族610例，哈萨克族112例，回族62例，维吾尔族42例，平均年龄分别为43.7、43.3、42.7、44.6岁，组间年龄差异无统计学意义 （P＞ 0.05）。其中，有585例同时接受了子宫颈细胞学检查，对67例细胞学异常和（或） HPV阳性女性行阴道镜检查，明确病理诊断。排除月经期、妇科急性炎症或出血、检查前2 d内冲洗阴道或使用内置栓剂的女性受检者。填写个人相关信息，并签署知情同意书，本研究获得中国医科大学塔城医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法

1.2.1 HPV检测:采用实时PCR方法进行HPV （23个型） 核酸分型检测，其中15种高危型为HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66和68，8种低危型为HPV6、11、42、43、44、73、81、82，检测仪器和试剂购自潮州凯普生物化学有限公司。

1.2.2 TCT检查:刷取的子宫颈脱落细胞样本经制片后，由病理医师诊断报告，采用2001年国际癌症协会TBS诊断标准，诊断包括:（1） 未见异常；（2） 意义不明的非典型鳞状上皮细胞 （atypical squamous epithelial cells of unknown significance，ASC-US）；（3）低级别鳞状上皮内瘤变 （low-grade squamous intraepithelial lesions，LSIL）；（4）高级别鳞状上皮内瘤变 （high-grade squamous intraepithelial lesions，HSIL）；（5） ICC。

1.2.3 活检组织病理学检查:病理诊断包括未见异常或慢性炎症、CIN和ICC，其中CIN根据病变严重程度分为轻度 （CINⅠ）、中度 （CINⅡ） 和重度（CINⅢ）。

1.3 统计学分析

采用SPSS 24.0软件进行统计学分析。参与者的特征分布以百分比 （%） 或表示。利用单变量分析获得OR及其95%CI，以评估特征对HPV感染的影响。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 塔城地区女性HPV感染率及HR-HPV在不同组别人群中的感染分布特点

在826例受检者中，HPV、HR-HPV和LR-HPV感染率分别为15.5% （128/826）、13.1% （108/826） 和2.4%（20/826）。在感染类型中，单一、双重和多重HPV感染率分别为10.1% （83/826）、4.0% （33/826） 和1.5%（12/826）。HR-HPV感染率在以下不同组别人群中比例较最高:＞50～60岁年龄段、维吾尔族、初潮≤12岁、结婚年龄≤20岁、怀孕次数≥5次、生育≥3次和流产≥3次，感染率分别为17.0%、17.5%、14.9%、15.6%、23.5%、17.3%和17.5%，见表1。

2.2 塔城地区女性HPV亚型的感染状况

在128例感染者中，共检出200种HPV亚型，其中HR-HPV、LR-HPV检出率分别为18.6% （154/826）和7.3% （46/826）。单一型和多重型感染率分别是9.9% （82/826）、14.3% （118/826），有1例同时感染9种HPV亚型。该地区最常见HR-HPV亚型分别为52（3.9%）、16 （3.2%）、58 （1.9%）、53 （1.8%）、45 （1.5%），最常见的LR-HPV亚型为6 （1.2%）、43 （1.2%）、42 （1.0%），见表2。

2.3 HR-HPV感染率在不同组别人群中的危险因素分析

采用logistic单因素分析HR-HPV感染与年龄、民族、初潮、婚龄、孕数、流产次数、生育次数等单变量之间的关系，结果显示，HR-HPV感染阳性率在早婚组和多孕组有统计学差异 （OR=1.802，95%CI:1.159～2.803，P＜ 0.05；OR=2.021，95%CI:1.089～3.753，P＜ 0.05），其他变量未见统计学差异。见表3。

表1 塔城地区女性HR-HPV感染特点和分布Tab.1 Characteristics and distribution of HR-HPV infection among women living in the Tacheng area

表2 塔城地区女性HPV感染的亚型频次分布 （n=826）Tab.2 Type-specific frequency distribution of HPV infection among women living in the Tacheng area （n=826）

2.4 子宫颈TCT检查与HPV感染情况

行子宫颈TCT检查的585例样本中，435例为慢性子宫颈炎症，13例有细胞学异常。细胞学正常组HPV感染率 （16.1%） 低于异常组 （53.8%），差异有统计学意义 （OR=6.098，95%CI:1.870～19.886，P=0.03），与慢性子宫颈炎组 （46.2%） 比较无统计学差异 （OR=0.820，95%CI:0.482～1.397，P=0.466）。在细胞学异常的女性中，ASC-US、LSIL和HSIL患者HR-HPV感染阳性率分别为40.0%、100%和100%。见表4。

2.5 不同病理诊断病变组HPV的感染情况

826例女性中，67例接受了子宫颈病理活检。其中，19例为CIN，1例为ICC。病理学诊断未见异常组中HPV感染率 （19.2%，9/47） 低于异常组 （53.8%，11/20），差异有统计学意义 （OR=5.160，95%CI:1.647～16.167，P＜ 0.01）。在CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ和ICC受检者中，HPV感染率分别为54.5%、66.7%、40.0%和100%。见表5。

3 讨论

子宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，主要组织学类型为鳞状细胞癌，占子宫颈癌的75%～80%。子宫颈癌的高发年龄为50～55岁，近年来有年轻化的趋势。随着TCT、HPV筛查的推广，子宫颈癌和癌前病变得以早期发现和治疗，子宫颈癌的发病率和死亡率呈下降趋势。目前，我国子宫颈癌发病率和死亡率均处于国际中等水平。2014年全国子宫颈癌新发病例为10.2万例，发病率为15.3/10万，位居女性恶性肿瘤第6位［4］。农村地区子宫颈癌的发病率和死亡率均高于城市地区，且趋于年轻化，中标发病率是城市的1.09倍，中标死亡率比城市增加了16.1%，尤其是新疆、甘肃等中西部地区子宫颈癌死亡率高于其他地区，这些地域差异与HPV感染和筛查的普及性有关，但随着社会的进步和时间的推移，这种地域差异将会逐步缩小［4-6］。

表3 塔城地区女性HR-HPV感染的危险因素分析Tab.3 Univariate analyses of potential risk factors for HR-HPV in women living in the Tacheng area

表4 子宫颈细胞学检查结果正常和异常女性HPV感染率Tab.4 Prevalence of HPV infection among women with normal and abnormal cervical cytology

1项基于中国37个城市的子宫颈癌筛查研究［7］显示，我国女性HR-HPV感染率为21.1%，高于全球范围平均水平 （11.7%）。本研究显示，新疆塔城地区HPV总感染率 （15.5%） 和HR-HPV感染率（13.1%），明显低于文献［8-10］报道的乌鲁木齐、喀什地区和伊犁地区。＞50～60岁为塔城地区的HR-HPV高发年龄段，这与HPV感染随着年龄的增长而下降、好发年龄段为30岁以下的报道［11-12］不一致。在HPV感染潜在危险单因素分析中，早婚 （P=0.008） 和多孕（P=0.024） 是HR-HPV感染的独立危险因素。世界范围内女性常见的HPV感染亚型为16、18、31、58和52多见。塔城地区最常见的HR-HPV亚型为52、16、58、53和45，最常见的LR-HPV亚型为6、43和42。

表5 子宫颈活检病理学诊断正常和异常女性HPV感染状况Tab.5 Prevalence of HPV infection among women with normal and abnormal Cervical biopsy pathology

世界卫生组织鼓励在合适的人群中使用HPV疫苗以降低子宫颈癌的发病率。美国FDA批准了3款HPV疫苗上市，其中4价疫苗用于预防HPV 6、11、16、18感染，9价疫苗增加了31、33、45、52、58亚型。研究［13］显示，4价、9价疫苗接种可预防约70%～92%的子宫颈癌的发生。这几款疫苗几乎覆盖了塔城地区主要的HPV感染亚型，仅仅不包括HPV53型。

本研究结果提示，子宫颈TCT结果异常与HPV感染密切相关。当疾病严重程度由LSIL上升至ICC时，HPV的感染率也从40%上升至100%。异常病理学报告也揭示，由CIN到子宫颈ICC的演变中，HPV感染率从54.5%上升到100%，细胞学和病理学2种子宫颈病变筛查结果中，异常组HPV感染率均高于正常组。

综上所述，新疆塔城地区＞50～60岁女性为HRHPV高发年龄，早婚和多孕是HR-HPV感染的独立危险因素，CIN和宫颈癌的发生与HPV感染高度相关。