非酒精性脂肪性肝病患者血清尿酸水平与代谢综合征的相关性分析

高丽君 朱大龙 周卫红 毕艳 王静 冯文焕

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者心脑血管疾病发病风险增加，与其伴发代谢综合征(MS)相关，MS组成成分包括中心性肥胖、糖脂代谢紊乱及高血压。尿酸为机体内嘌呤代谢终产物，在嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄障碍时显著升高，促发高尿酸血症[1]。多项研究表明，血清尿酸水平与MS组成成分密切相关[2-4]，但探讨NAFLD患者中两者之间是否存在关联的研究较少[5]。本研究通过分析南京市NAFLD体检人群的临床资料，分析血清尿酸水平与MS的相关性，旨在为NAFLD患者通过干预高尿酸血症预防MS的发生提供依据。

对象与方法

1.对象：选取2016年1月1日～12月31日在东南大学医学院鼓楼临床医院健康管理中心接受体检的NAFLD患者1 716例，其中男1 468例，女248例。NAFLD诊断标准[6]：(1)腹部超声检查结果提示肝脏脂肪变性；(2)排除酗酒；(3)排除病毒性肝炎等其他原因导致脂肪肝；(4)不合并其他慢性肝病。排除标准：(1)合并血液系统疾病及恶性肿瘤；(2)合并急性感染；(3)既往有心脑血管疾病病史。MS诊断参照《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[7]中的诊断标准，符合以下3项及以上可诊断：(1)中心型肥胖：男性腰围≥90 cm，女性腰围≥85 cm；(2)高血糖：空腹血糖(FPG)≥6.1 mmol/L或葡萄糖负荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L和(或)已确诊为糖尿病并治疗者；(3)血压≥130/85 mmHg和(或)已确诊为高血压并治疗者；(4)空腹血清甘油三酯(TG)≥1.7 mmol/L；(5)空腹高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)<1.04 mmol/L。高尿酸血症诊断标准[8]：空腹血清尿酸水平>420 μmol/L。本研究经东南大学医学院鼓楼临床医院伦理委员会审批通过，患者均知情同意。

2.方法：采用标准方法测量研究对象的身高、体重、腰围和血压，计算BMI。所有研究对象均空腹8 h后于次日清晨抽取肘静脉血检测血清尿酸、FPG、总胆固醇(TC)、TG、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、HDL-C、ALT和肌酐(SCr)，并于空腹状态下行肝脏超声检查。

结 果

1.MS组和非MS组临床资料比较：1 716例NAFLD患者中，伴发MS者860例(MS组)，其中男746例，女114例，中位年龄50.01(40.70,58.70)岁；不伴发MS者(非MS组)856例，其中男722例，女134例，中位年龄48.96(38.75,58.80)岁。与非MS组比较，MS组患者BMI、腰围、收缩压、舒张压、血清ALT、FPG、TG、TC及尿酸水平均明显升高，HDL-C明显降低(P<0.01)。MS组伴发高尿酸血症、高血压病、糖尿病及肾结石的患者比例均高于非MS组(P<0.01)。见表1。

2.正常尿酸组和高尿酸血症组MS组成成分比较：根据血清尿酸水平将NAFLD患者分为正常尿酸组和高尿酸血症组比较其MS组成成分，结果显示，高尿酸血症组患者的腰围、收缩压、舒张压、血清TG均明显高于正常尿酸组(P<0.05)，血清FPG和HDL-C水平均低于正常尿酸组(P<0.01)，见表2。为排除药物影响，剔除180例糖尿病患者后，高尿酸血症组(524例)FPG为5.34(4.91,5.90)mmol/L,正常尿酸组(1 012例)FPG为5.36(4.96,6.09)mmol/L,两组间比较差异无统计学意义(P=0.063)。

表1 MS组和非MS组临床资料比较[M(P25，P75)]

表2 正常尿酸组和高尿酸血症组MS组成成分比较[M(P25，P75)]

3.NAFLD患者血清尿酸水平与MS组分的相关性分析：Spearson相关分析结果显示，血清尿酸水平与收缩压、舒张压、腰围、血清TG呈正相关，与血清FPG、HDL-C呈负相关(P<0.05)。见表3。

表3 NAFLD患者血清尿酸水平与MS各组分的相关性分析

4.NAFLD患者血清尿酸水平与MS患病风险的关系：采用二分类logistic回归分析，以MS为因变量，根据尿酸水平将NAFLD患者分为正常尿酸组和高尿酸血症组，校正年龄、性别、BMI、ALT、SCr、高血压病及糖尿病病史，结果显示，高尿酸血症是NAFLD患者伴发MS的独立危险因素，NAFLD伴高尿酸血症患者MS发病风险是尿酸正常者的1.785倍(OR=1.785，95%CI1.406～2.266，P<0.001)。

讨 论

MS是一组包括中心性肥胖、高血压、糖脂代谢异常等多种心脑血管疾病代谢危险因素的症候群[7]。高尿酸血症患者易伴发MS。2007年一项研究发现，MS患病率随血清尿酸水平升高而明显增加，其在血清尿酸<360 μmol/L人群中的患病率为18.9%，而在血清尿酸≥600 μmol/L人群中高达70.7%，并且这种趋势在校正了年龄、性别、饮酒史、BMI、高血压病和糖尿病病史后仍然存在[9]。合并MS的NAFLD患者心脑血管疾病发病风险显著增加[10]。高尿酸血症是否为NAFLD这一特定人群伴发MS的危险因素尚不明确[5]，本研究结果显示，NAFLD合并MS者血清尿酸水平明显高于不合并MS者，NAFLD合并高尿酸血症者的腰围、收缩压、舒张压、血清TG较尿酸正常组均明显升高，血清HDL-C水平降低。回归分析结果显示，校正年龄、性别、BMI、ALT、SCr、高血压病及糖尿病病史后，高尿酸血症仍为NAFLD患者合并MS的危险因素，提示NAFLD合并高尿酸血症者易伴发MS。

MS的发生与胰岛素抵抗相关，血清尿酸水平升高使血管内皮细胞一氧化氮合成减少，内皮功能障碍，降低内皮细胞葡萄糖摄取和胰岛素利用，促发胰岛素抵抗[11-12]；高尿酸引起氧化应激，促发脂肪组织炎症反应及功能障碍，可导致MS发生[13]。因此，高尿酸血症促发胰岛素抵抗和脂肪组织炎症反应，可能引发MS。

本研究结果显示，NAFLD患者的血清尿酸水平与血压、腰围、血清TG呈正相关，与血清FPG及HDL-C呈负相关。有研究发现高尿酸血症为高血压的独立危险因素[9,14]。高尿酸血症导致血管内皮细胞功能失调，激活肾素-血管紧张素系统，并下调一氧化氮合酶表达，可能为高尿酸血症促发血压升高的机制[14]。高尿酸血症导致胰岛素抵抗，促使内脏脂肪堆积及中心性肥胖发生，增加腰围，促发MS[15]。本研究中血清尿酸水平与TG、HDL-C的相关性和既往研究相似[16-17]，可能与高尿酸血症促发内脏脂肪堆积有关。一项Meta分析结果表明，血清尿酸水平与FPG呈正相关[18]，而本研究在剔除糖尿病患者后发现，高尿酸血症者FPG与正常尿酸者比较差异无统计学意义，血清尿酸与FPG呈负相关，但FPG不能代表患者全天的血糖水平，血清尿酸与糖代谢之间的关系有待于引入糖化血红蛋白、一日多点血糖检测明确。

本研究尚存在一定的局限性：(1)没有检测空腹胰岛素，无法计算患者的胰岛素抵抗指数；(2)没有充分排除药物影响：(3)为横断面研究，不能明确NAFLD患者降尿酸治疗是否有利于降低MS发病率。

综上所述，NAFLD伴高尿酸血症者的大多数MS组分水平异常，血清尿酸水平升高是NAFLD患者合并MS的独立危险因素，降低血清尿酸治疗是否利于减少NAFLD患者伴发MS，尚有待降尿酸药物的相关前瞻性研究证实。