年龄相关性白内障合并2型糖尿病患者超声乳化术后黄斑区脉络膜毛细血管血流密度变化及相关性研究△

王造文 王尔茜 陈有信

白内障超声乳化术是临床上最常用的复明性手术，但术后黄斑囊样水肿是影响患者视力恢复的主要并发症之一。研究表明，白内障术后囊样黄斑水肿的基线发病率是1.17%，而糖尿病患者进行超声乳化手术后黄斑水肿风险会进一步升高[1-2]。但目前超声乳化术后黄斑水肿或增厚的发生机制尚未完全阐明。脉络膜毛细血管层作为紧邻视网膜的薄层毛细血管组织，为外层视网膜神经及视网膜色素上皮供应营养，对视网膜的生理功能具有重要作用[3]。本研究利用光学相干断层扫描血管成像术(optical coherence tomography angiography，OCTA)检测合并有2型糖尿病的年龄相关性白内障患者超声乳化术后黄斑区脉络膜毛细血管血流密度(choriocapillary flow density，CFD)的改变并探讨其与黄斑区视网膜厚度的关系，从而为年龄相关性白内障合并2型糖尿病患者超声乳化术后黄斑水肿的发生机制提供新的视角和思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究为前瞻性病例队列研究。选取2018年10月至2019年4月在本院诊断为年龄相关性白内障合并2型糖尿病并行白内障超声乳化吸出联合人工晶状体植入术的患者共24例24眼纳入本研究。排除标准：(1)年龄<50岁或>80岁；(2)高度近视超过-6.00 D，或眼轴长度>26.5 mm；(3)存在重度非增生型糖尿病视网膜病变、增生型糖尿病视网膜病变或糖尿病黄斑水肿；(4)合并其他眼部疾病，包括但不限于年龄相关性黄斑变性、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、葡萄膜炎、青光眼等；(5)存在眼底激光治疗史、玻璃体内注药史、内眼手术史；(6)合并其他全身疾病，如自身免疫性疾病或恶性肿瘤。同时选取年龄及白内障程度与2型糖尿病患者相匹配并行超声乳化术的年龄相关性白内障非糖尿病患者21例21眼作为对照组。所有患者临床评估包括：(1)根据LOCS III标准[4]确定白内障分级；(2)根据ETDRS分类系统[5]确定糖尿病视网膜病变分期；(3)明确糖尿病病程；(4)检测基线糖化血红蛋白水平；(5)明确患者是否正在使用胰岛素治疗及其剂量。所有患者在超声乳化术后1 d、10 d、30 d、90 d进行随访，进行临床评估及OCTA检查，并进一步排除以下患者：(1)出现术中并发症，或出现除黄斑水肿以外的术后并发症；(2)术后任何一次随访期内出现角膜后弹力层皱褶、显著前房浮游细胞、后发性白内障、玻璃体混浊以至OCTA扫描质量评分无法达到7分者(满分10分)；(3)不能完成随访者。

1.2 手术方法手术采用Centurion超声乳化机(Alcon，美国)进行，均由同一位医师完成。术前术眼滴抗生素眼液、非甾体类抗炎眼液3 d。术眼散瞳后，表面麻醉下手术。采用2.4 mm透明角膜切口，按顺序完成连续环形撕囊、水分离、水分层后，超声乳化碎核、注吸皮质，并充分抛光晶状体后囊，经推注器植入亲水性丙烯酸折叠型人工晶状体(博士伦Akreos Adapt AO，美国)于囊袋内。手术结束前，充分注吸前房透明质酸钠、水密角膜切口，并于结膜囊内涂妥布霉素地塞米松眼膏。术后氯替泼诺滴眼液滴术眼 6次·d-1，每周递减2次，3周后停药；左氧氟沙星滴眼液滴术眼4次·d-1，2周后停药；双氯芬酸钠滴眼液滴术眼3次·d-1，4周后停药。记录术中累积释放能量、超声时间。

1.3 OCTA检测黄斑区扫描采用RTVue XR Avanti 频域OCTA设备(Optovue，美国)，所有扫描均由同一位医师完成。该设备光源波长840 nm，黄斑区3 mm×3 mm的扫描范围内包含304×304个A扫描，并可在扫描过程中实现眼动追踪。每次随访均保留2次扫描结果，且每个扫描质量评分均不低于7分。

黄斑区脉络膜CFD测量采用AngioVue AngioAnalytics软件(版本号 2017.1)(Optovue，美国)。该软件基于分频幅去相干血管成像算法，并采用了三维去投影技术。该软件可自动测量以黄斑中心凹为圆心，1 mm为半径的圆形范围内脉络膜毛细血管血流面积，将上述面积除以该圆形面积，即为黄斑区脉络膜CFD。将每次随访中2次扫描得到的黄斑区脉络膜CFD取平均值，即得到该次随访的黄斑区脉络膜CFD。同时，一套OCTA扫描数据还可自动测量黄斑区视网膜厚度，包括以中心凹为圆心，1 mm为直径圆形范围内的中心凹视网膜厚度，以及以中心凹为圆心、1 mm及3 mm直径之间环形范围内的中心凹旁视网膜厚度。由于术前晶状体混浊，OCTA扫描信号强度不足，严重影响OCTA定量测量的准确性[6]，以术后第1天的测量值作为基线，计算术后不同随访时间的黄斑区脉络膜CFD及黄斑区视网膜厚度的变化值。

1.4 统计学方法采用SPSS 19.0统计学软件进行统计学分析。用Kolmogorov-Smirnov检验评估数据正态性，用单因素方差分析或卡方分析比较糖尿病组与非糖尿病组基线临床数据。用单因素重复测量方差分析法分析糖尿病组术后不同随访时间的黄斑区脉络膜CFD变化，并进行Bonferroni事后检验。用协方差分析比较糖尿病组与非糖尿病组术后不同随访时间黄斑区脉络膜CFD变化值差异情况，将术中累积释放能量、OCTA扫描质量评分变化值作为协变量调整。用单因素Pearson相关分析或Spearman相关分析评估糖尿病组黄斑区脉络膜CFD变化值与黄斑区视网膜厚度变化值、基线临床资料的相关性。检验水准：α=0.05。

2 结果

2.1 一般资料本研究纳入的2型糖尿病患者24例中，1例失访，1例因术后角膜水肿OCTA信号质量不足7分被排除，1例在术后6周出现糖尿病视网膜病变快速进展、少量玻璃体积血并进行玻璃体内注药治疗被排除，最终糖尿病组纳入21例21眼患者，与非糖尿病组患者例数相同。糖尿病组有5例5眼存在基线轻度或中度非增生型糖尿病视网膜病变，其中1眼在术后90 d发生黄斑囊样水肿，其余糖尿病患者未见明显视网膜病变。糖尿病组及非糖尿病组的一般资料及历次OCTA扫描质量评分见表1。

表1 糖尿病组及非糖尿病组患者的基线临床资料及OCTA扫描质量评分

2.2 糖尿病组术后黄斑区脉络膜CFD值糖尿病组术后1 d、10 d、30 d、90 d的黄斑区脉络膜CFD分别为(62.89±4.83)%、(61.95±3.96)%、(60.96±4.29)%、(60.78±4.67)%，呈持续下降趋势(F=9.203，P<0.001)。经Bonferroni事后检验，糖尿病组术后30 d及术后90 d的黄斑区脉络膜CFD与术后1 d相比，差异均有显著统计学意义(均为P<0.05)。与非糖尿病组相比，糖尿病组术后黄斑区脉络膜CFD降低幅度更为明显(见表2)。与术后1 d相比，术后90 d时糖尿病组黄斑区脉络膜CFD变化值为(-2.11±1.42)%，与非糖尿病组黄斑区脉络膜CFD变化值(-1.15±1.31)%相比，差异有统计学意义(P=0.038)(见图1)。

表2 糖尿病组超声乳化术后黄斑区脉络膜CFD及视网膜厚度测量结果 (n=21)

图1 糖尿病组与非糖尿病组黄斑区脉络膜CFD变化比较

2.3 糖尿病组术后黄斑区脉络膜CFD改变与黄斑区视网膜厚度变化的相关性糖尿病组术后90 d黄斑区脉络膜CFD降低幅度与黄斑中心凹视网膜厚度变化和黄斑旁中心凹视网膜厚度变化均呈显著负相关(r=-0.48、-0.54；P=0.028、0.012)。但在术后10 d(r=-0.15、-0.14；P=0.520、0.560)及术后30 d(r=-0.03、-0.13；P=0.900、0.590)均无相关性。

2.4 术后黄斑区脉络膜CFD变化与基线资料的相关性糖尿病组术后1-30 d黄斑区脉络膜CFD降低幅度与基线糖化血红蛋白水平呈显著负相关(r=-0.45，P=0.040)，术后1-90 d CFD降低幅度与基线存在糖尿病视网膜病变呈显著负相关(r=-0.46，P=0.036)(见表3)。

表3 糖尿病组超声乳化术后黄斑区脉络膜CFD与基线资料相关性 (n=21)

3 讨论

黄斑囊样水肿是超声乳化术后的重要并发症之一，也是严重影响患者术后视力恢复的主要原因之一。已有研究发现，超声乳化术后患者在短期内普遍存在着轻微的、亚临床的黄斑区视网膜厚度增加，尤其是糖尿病患者视网膜厚度增加更为显著[7]。然而超声乳化术后导致患者黄斑区视网膜厚度增加的相关因素及其发病机制目前仍不十分清楚。

脉络膜毛细血管层作为紧邻视网膜而且血流丰富的毛细血管组织，其正常的血流灌注对于维持视网膜组织的正常结构和功能至关重要。已有研究表明，超声乳化术后患者脉络膜组织的厚度普遍持续增加[8-10]，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的脉络膜厚度增加程度相对不足[9]，这可能与糖尿病患者普遍存在着微血管功能的障碍而未能在术后产生必要的血管扩张有关。另有研究报道，白内障术后黄斑囊样水肿的患者，患眼的脉络膜组织厚度较对侧眼薄[11]，这从结构上反映了黄斑囊样水肿患眼存在着脉络膜血管灌注降低的情况，提示脉络膜组织的低灌注可能是导致术后发生黄斑囊样水肿的一个因素。本研究结果显示，与无2型糖尿病的年龄相关性白内障患者比较，合并有2型糖尿病的年龄相关性白内障患者超声乳化术后3个月内黄斑区脉络膜CFD显著降低，并随时间的延长呈持续下降趋势。同时，糖尿病组患者黄斑区脉络膜CFD降低的程度与黄斑区视网膜增厚存在显著的负相关性。这说明2型糖尿病患者黄斑区脉络膜组织的低灌注可能是导致其超声乳化术后黄斑区视网膜组织增厚甚至黄斑囊样水肿的一个重要因素。

已有研究表明，血糖控制不良[12]、合并糖尿病视网膜病变[13]等临床因素，是糖尿病患者发生术后黄斑囊样水肿或黄斑区视网膜增厚的重要危险因素，然而并不清楚上述因素是通过何种途径改变视网膜结构的。本研究结果显示，糖尿病组术后1个月黄斑区脉络膜CFD减低与基线血红蛋白控制水平和存在糖尿病视网膜病变呈显著负相关，提示血糖控制不良和存在糖尿病视网膜病变的2型糖尿病患者可能存在脉络膜毛细血管灌注不佳，从而容易导致术后黄斑区视网膜厚度增加甚至黄斑水肿的发生。值得一提的是，脉络膜毛细血管血流降低程度与血糖控制水平的相关性在术后1个月最为明显，术后3个月时不再显著，而基线存在糖尿病视网膜病变的患者术后3个月才显示出更为明显的脉络膜毛细血管层血流降低。这可能与单纯血糖增高者脉络膜毛细血管的损伤尚不明显，而已发生糖尿病视网膜病变者则可能存在着较严重的脉络膜微血管损伤，对手术创伤的恢复能力不足有关。在本研究中，我们未能发现胰岛素治疗、糖尿病病程、术中累积释放能量、术中超声时间等因素与脉络膜毛细血管血流改变的相关性，这可能与样本量较少有一定的关系。

综上所述，年龄相关性白内障合并2型糖尿病患者白内障超声乳化术后较非糖尿病年龄相关性白内障患者术后更容易发生黄斑区脉络膜CFD降低和黄斑区视网膜水肿，并将持续至术后3个月左右。黄斑区视网膜水肿的程度与黄斑区脉络膜CFD降低的程度呈显著负相关，同时也与术前血糖控制水平和是否存在糖尿病视网膜病变有密切的关系。