抗HMGCR抗体对他汀类药物暴露相关免疫介导坏死性肌病的诊断价值

吴少芳，裴 锋

（1.天门市第一人民医院手术室，湖北 天门 431700；2.天门市第一人民医院检验科，湖北 天门 431700）

他汀类药物是临床常用的降脂药物之一，其作用靶点为3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A（hydroxymethylglutaryl-CoA，HMG-CoA）还原酶[1]，抑制该酶活性可降低血脂水平。他汀类药物可以有效降低高血脂患者心血管疾病的发生风险[2]。临床上有关于他汀类药物引起肌肉疼痛及横纹肌溶解症等情况的报道[3]。虽然在大多数情况下，他汀类药物的肌毒性多为自限性，停止摄入后症状可自行缓解，但在某些情况下他汀类药物的暴露可引起免疫介导坏死性肌病（immune-mediated necrotizing myopathy，IMNM），典型临床表现为进行性肌无力、血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）水平升高[4]。有研究结果显示，多数他汀类药物暴露相关的IMNM患者抗羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（hydroxymethylglutaryl-CoA reductase，HMGCR）抗体阳性[5]，而在自限性肌病患者中无此结果。因此，检测抗HMGCR抗体有助于鉴别自限性肌病和IMNM，避免不必要的停药。本研究拟探讨抗HMGCR抗体在辅助诊断他汀类药物暴露相关IMNM中的价值。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2013年10月—2017年10月在天门市第一人民医院住院治疗的IMNM患者46例，其中男28例、女18例，年龄39～76岁。纳入标准：（1）所有患者均符合2004年欧洲神经肌肉病中心（European Neuro Muscular Centre，ENMC）提出的IMNM诊断标准[6]；（2）既往无自身免疫性疾病病史；（3）所有患者均自愿参与本研究，并签署知情同意书。排除标准：（1）既往有糖皮质激素应用史；（2）患严重的肝、肾疾病；（3）患恶性肿瘤、获得性免疫缺陷综合征；（4）不愿参与本研究者。按照患者是否有他汀类药物暴露史（持续服用他汀类药物6个月以上定义为他汀类药物暴露）分为暴露组[23例，其中男13例、女10例，年龄（57.89±7.87）岁，病程为（3.12±1.03）个月]和非暴露组[23例，其中男15例、女8例，年龄（59.89±8.09）岁，病程为（2.93±1.14）个月]，2个组之间性别、年龄、病程差异均无统计学意义（P＞0.05）。本研究经天门市第一人民医院伦理委员会批准，所有对象均知情同意。

1.2 方法

收集所有患者的临床资料，包括肌电图检查结果、临床症状等。采集所有对象静脉血2 mL，4 000×g离心分离血清，-80 ℃保存。采用酶联免疫吸附试验测定血清抗HMGCR抗体，试剂盒（批号：P04035M）购自瑞士罗氏公司。主要组织相容性复合物-Ⅰ（major histocompatibility complex-Ⅰ，MHC-Ⅰ）采用CytoFLEX流式细胞仪（美国贝克曼库尔特公司）及配套试剂检测。采用速率法检测血清CK水平，试剂盒购自烟台澳斯邦生物工程有限公司，检测仪器为7600全自动生化分析仪（日本日立公司）。

1.3 统计学方法

采用SAS 9.4软件进行统计分析。呈非正态分布的数据以中位数（M）[四分位数（P25～P75）]表示，组间比较采用非参数Mann-WhitneyU检验。采用Logistic回归分析进行危险因素分析，采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估抗HMGCR抗体辅助诊断他汀类药物暴露相关IMNM的价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 暴露组和非暴露组一般临床资料比较

暴露组和非暴露组肌电图检查结果及主要临床症状差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 暴露组和非暴露组MHC-Ⅰ、CK及抗HMGCR抗体水平的比较

暴露组抗HMGCR抗体阳性率为82.6%，明显高于非暴露组（13.04%）（P=0.000），MHC-Ⅰ表达及血清CK水平2个组之间差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表1 暴露组和非暴露组一般临床资料比较 例（%）

2.3 他汀类药物暴露相关IMNM危险因素分析

暴露组抗HMGCR抗体阳性者发生他汀类药物暴露相关IMNM的风险是非暴露组的5.6倍[比值比（odds ratio，OR）=5.60，95%可信区间（confidence interval，CI） 为1.04～30.20]。

表2 暴露组和非暴露组MHC-Ⅰ、CK及抗HMGCR抗体检测结果比较

2.4 抗HMGCR抗体辅助诊断他汀类药物暴露相关IMNM的价值

ROC曲线分析结果显示，抗HMGCR抗体辅助诊断他汀类药物暴露相关IMNM的曲线下面积为0.848，敏感性为82.6%，特异性为76.9%。见图1。

图1 抗HMGCR抗体辅助诊断他汀类药物暴露相关IMNM的ROC曲线

3 讨论

有研究结果显示，他汀类药物引起的肌肉组织病变包括皮肌炎、多发性肌炎及IMNM，其中以IMNM最为常见，多数为自限性疾病，在停药后症状便可以消失[7]。NEEDHAM等[8]首先报道了与他汀类药物暴露相关IMNM，患者在停用他汀类药物后仍然存在肌肉损伤症状，甚至出现了病情加重的情况。由于此类患者痊愈后机体有分子水平的免疫学改变，因此无法从他汀类药物治疗中获益[9]。由于IMNM的临床病因多种多样，可继发于感染、恶性肿瘤等，因此IMNM的诊断与治疗存在一定的困难。KITZMILLER等[10]的研究结果显示，在部分有他汀类药物暴露史的IMNM患者中存在抗HMGCR抗体阳性的情况。

流行病学调查结果显示，不同人种抗HMGCR抗体阳性的IMNM患者他汀类药物的暴露率差异较大（15%～94%）[11-12]。本研究结果显示，暴露组抗HMGCR抗体阳性率（82.61%）明显高于非暴露组（13.04%）（P＜0.05），提示他汀类药物暴露史与IMNM患者抗HMGCR抗体阳性有一定关系。以色列和法国学者的研究结果也显示，分别有72.7%和94.0%的抗HMGCR抗体阳性IMNM患者曾接受过他汀类药物治疗[13-14]。本研究结果还显示，暴露组与非暴露组之间肌电图检查结果、主要临床症状、MHC-Ⅰ表达及血清CK水平差异均无统计学意义（P＞0.05）。ROC曲线分析结果显示，抗HMGCR抗体辅助诊断他汀类药物暴露相关IMNM的曲线下面积为0.848，敏感性为82.6%，特异性为76.9%，说明抗HMGCR抗体有助于诊断他汀类药物暴露相关IMNM，从而为指导临床他汀类药物的使用提供参考。

综上所述，抗HMGCR抗体可以有效诊断他汀类药物暴露相关IMNM。由于抗HMGCR抗体表达可能具有更深层次的分子遗传机制，因此对于不同遗传背景的他汀类药物使用者抗HMGCR抗体表达的差异还有待于进一步研究。