鼻咽癌精准放化疗个体化决策思考

何美霖 易俊林

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我国南方地区最常见的头颈部恶性肿瘤之一，发病率为25/10万～50/10万［1］。NPC的局部侵犯特征、颈部淋巴结转移规律以及对放化疗敏感决定了放疗为主的综合治疗策略。21世纪初，调强放射治疗（intensitymodulated radiotherapy，IMRT）开始在我国应用，高度适形的剂量学特征实现了放射剂量集中于靶区内而周围正常组织照射剂量明显下降的目标，提高了NPC治疗疗效及减少放疗相关毒副作用［2］。LUO等［3］回顾分析IMRT与三维适形放疗（three dimensional conformal radiation therapy，3DCRT）在 NPC 治疗中的疗效，结果发现与3DCRT比较，IMRT在总生存期（OS），局部区域控制率（LRC），无进展生存期（PFS）及无远处转移生存期（DMFS）方面均提高，自此奠定了IMRT在NPC治疗中的作用。综合治疗的开展也提高了局部晚期NPC的疗效，1998年发表了第一篇同期放化疗+辅助化疗优于单纯放疗的随机对照研究［4］，其结果被随后的多个Ⅲ期随机对照试验证实［5-6］。我国相关专家也开展了一系列临床研究，同样证实局部晚期NPC中同期放化疗与同期放化疗+辅助化疗疗效相当［7-8］，但是高危远处转移的患者TPF方案（多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶）诱导化疗联合同期放化疗优于同期放化疗［9-10］，而GP方案（吉西他滨+顺铂）诱导化疗优于TPF方案［11］。自此，NPC的NCCN指南增加了中国元素，其中2020版NCCN指南中的NPC治疗原则如表1所示。

NCCN指南遵循根据临床分期作为分层依据的治疗原则，且基于循证医学证据作推荐，其中长期生存的NPC患者远期毒副作用、局部晚期患者综合治疗相关急性毒副作用、推荐人群的异质性以及Ⅳ期患者疗效欠佳等问题引起临床工作者的关注和思考。如何选择合适的人群而精准施策，进一步提高疗效和降低治疗相关毒副作用是当前NPC治疗的研究方向。本文就以上问题同时结合临床研究结果分析，提出一些思考供大家参考。

表1 NCCN头颈部肿瘤临床实践指南2020版

1 临床Ⅰ期NPC（T1N0M0）治疗强度的思考

NCCN指南以及中国专家共识推荐临床Ⅰ期NPC治疗方案为单纯放疗，首选IMRT，放疗剂量GTV为66.0～70.2 Gy。该治疗方案中早期NPC患者5年OS可达95%，治疗相关毒副作用也明显下降。其中多项前瞻性研究［12-13］对比了早期NPC患者接受IMRT及二维放疗（two dimensional radiation therapy，2DRT）口干的发生情况，结果显示不论是急性口干发生率还是半年后及1年后口干发生率IMRT组均明显低于2DRT组。然而这样的治疗是否最优？目前尽管文献报道早期NPC调强放疗的晚期毒副作用较2DRT小，但随访时间均较短。张烨等［14］纳入116例接受IMRT的NPC患者，观察治疗后存活＞5年患者的晚期损伤情况，中位随访时间为6.5年，发现40.7%的患者出现≥2级皮下纤维化以及听力下降，且随着存活时间延长，听力下降、龋齿和后组颅神经损伤发生率增加且逐渐加重。WU等［15］中位随访9.4年最终纳入495例患者评估晚期毒性，发现主要的晚期损伤为口干（79.1%）和听力障碍（42.8%），其中听力下降发生率也随时间增加而增加且加重。

关于长期存活患者的晚期损伤，目前认为主要与正常组织受照体积大和剂量高有关。然而临床Ⅰ期NPC的局部控制率已接近100%，因此能否通过降低放疗剂量而减轻相关毒副作用？如何降低放疗剂量而不影响疗效？ARAR0331研究［16］报道了儿童NPC降低放疗剂量的结果，纳入111例ⅡB～Ⅳ期儿童NPC患者，诱导化疗反应为有效者和无效者后续分别给予61.2 Gy和71.2 Gy剂量照射同步化疗，结果显示对诱导化疗有效者适当降低放疗剂量仍可获得较好的控制，且减少毒副反应。有学者［17］对诱导化疗后有效者给予＜50 Gy放疗，而无效者给予＞50 Gy放疗，结果发现5年OS相当，但剂量低的患者毒副反应更少。因此认为，通过降低放疗剂量可能有助于减轻放疗相关毒副作用。此外，也有研究发现并发症的发生与照射技术有关［18］。而NPC是EB病毒（EBV）相关肿瘤，能否借鉴人乳头状瘤病毒（HPV）阳性的口咽癌治疗经验？E1308研究［19］纳入80例接受诱导化疗后的口咽癌患者，其中诱导化疗后有效者接受总量54 Gy/27 f放疗，无效者接受69.3 Gy/33 f放疗，结果显示两组疗效相当，而低剂量组吞咽困难及营养不良发生率较低。因此，对于临床Ⅰ期NPC，能否联合诱导化疗降低放疗剂量或IMRT外照射联合后装治疗，从而进一步减少正常组织的受照剂量值得进一步探索。

2 临床Ⅱ期NPC（T2N0，T1～2N1）治疗决策的思考

NCCN指南将临床Ⅱ期NPC与Ⅲ、ⅣA期归为同一大类，推荐同样的治疗方案。其中同期放化疗（concurrent chemoradiotherapy，CCRT）的推荐是基于CHEN等［20］一项Ⅲ期研究，但该研究采用2DRT。随着IMRT的应用，NPC的疗效得以进一步提高，尤其是Ⅰ～Ⅱ期患者 3年 OS和LRC 接近 100%［21］。XU 等［22］一项Meta分析Ⅱ期NPC患者2DCRT和IMRT下联合或不联合同步化疗的疗效，结果发现在2DCRT下，CCRT的无局部区域复发生存（LRRFS）优于RT，而IMRT下接受CCRT或RT的患者可达到等效的OS及DMFS（P=0.14）。因此推测，对于肿瘤负荷较小的临床Ⅱ期患者，特别是在IMRT下可能不必行同期化疗，以免增加治疗期间的血液学毒性。中国医学科学院肿瘤医院牵头进行的一项多中心Ⅱ期临床试验［23］，对比Ⅱ期NPC（AJCC第七版分期）患者CCRT和单纯IMRT的疗效，评估在不影响总体疗效情况下能否省略同期化疗以降低相关毒副作用。该研究平均放疗剂量为70 Gy，顺铂40 mg/m2（每周方案），平均接受6个周期，结果IMRT与CCRT组OS、局部无复发生存（LFFS）、区域无复发生存（RFFS）、无进展生存（DFS）及 DMFS差异不大（100% vs 94.0%，P=0.25；93.0% vs 89.3%，P=0.79；97.7% vs 95.1%，P=0.54；90.4% vs 86.6%，P=0.72；95.2% vs 94.5%，P=0.77），毒副反应方面CCRT组急性血液学和胃肠道毒性更高，可见CCRT相比IMRT并不能改善Ⅱ期NPC患者的疗效，还会增加治疗相关毒副反应。其他研究也得出相似结果［24］。尽管在Ⅱ期患者中T2N1患者的远处转移率高于其他亚组患者，但在IMRT条件下低危远处转移的临床Ⅱ期患者能否省去同期化疗，仍需开展大样本前瞻性临床Ⅲ期研究探索。

3 临床Ⅲ期NPC的同期放化疗获益人群及获益方式

NCCN指南并未单独分出临床Ⅲ期，而是将临床Ⅱ～ⅣA期归为一大类，即作为局部晚期NPC，推荐的治疗方案如表1所示。目前多项Ⅲ期临床研究及Meta分析［25-27］已证实局部晚期NPC患者CCRT优于单纯RT。一项Meta分析［28］纳入4 806例NPC患者（89%为Ⅲ～Ⅳ期），亚组分析显示在CCRT基础上加辅助化疗可进一步获益。但是目前大多入组的临床研究包括Ⅲ、ⅣA期患者，且这部分患者的不同TN组合存在较大异质性，所有入组患者能否从CCRT+/-辅助化疗中获益，哪些患者可从放化综合治疗中获益以及如何获益等均未知。LIN等［26］报道二维年代CCRT与单纯RT的Ⅲ期临床研究，结果显示CCRT较单纯RT可提高5年OS和PFS。为进一步分析CCRT的获益人群，LIN等［29］将患者分为低危组和高危组，结果显示低危组接受CCRT的OS、PFS、DMFS均优于单纯RT组（P＜0.05），但高危组未获益（P＞0.05）。低危组患者如何获益？该研究中低危组局部控制率（LC）从RT的76.8%提高到CCRT的 95.1%（P=0.0012），区域控制率（RC）提高不大（95.7% vs 100%，P=0.094），而 DMFS从 78.1%提高到 90.5%（P=0.028），PFS从 61.5%提高到87.3%（P=0.0003），因此认为LC的大幅提高可能使OS明显提高，而OS的提高不排除部分是由CCRT使DMFS下降转化而来。但是高危组中的 LC、RC、DMFS和 PFS，CCRT和 RT组比较差异均无统计学意义。从LIN等结果来看，CCRT使低危组患者获益，而低危组主要为临床Ⅲ期和少部分T4N0和T4N1期患者，可能是通过提高局部控制率实现获益。由于该研究采用的是常规放疗技术，而在IMRT下，对于临床Ⅲ期患者，技术进步带来的局部控制率的提高能否替代二维技术同期化疗带来的局部控制率的提高呢？笔者团队［30］比较了333例患者IMRT下CCRT与单纯RT在Ⅲ/ⅣM0期患者中的疗效，发现 CCRT组（n=112）和 IMRT组（n=99）患者 5年局部控制率分别为92.2%和95.8%（P＞0.05），与上述LIN等［29］研究相比，单纯IMRT组局部控制率和二维条件下CCRT组局部控制率相当。NPC9901研究［31］的10年随访结果显示CCRT与单纯RT相比，获益人群主要集中在Ⅲ期（AJCC第五版）患者中，在ⅣA/B期患者中差异并不明显。因此，对于临床低危的Ⅲ期NPC，IMRT条件下能否省略同期化疗值得研究。一项包含国内7家单位关于局部晚期低危患者IMRT联合同期化疗与IMRT的等效性研究正在进行中，中期分析结果显示CCRT组和 IMRT 组 3年OS、LRFS、DFS、DMFS 差异均无统计学意义（91.9% vs 92.8%，P=0.21；97.6% vs 89.4%，P=0.05；87.2% vs 79.6%，P=0.14；94.8% vs 87.6%，P=0.13），而＞2级以上血液、消化系统毒性反应CCRT组高于IMRT组（P＜0.001），最终结果有待入组完成和长期随访。综合以上研究结果可见，IMRT模式使NPC治疗效果提升到了新阶段，在局部区域晚期低危组患者中CCRT的作用值得进一步验证。

4 高危NPC提高疗效的方式

本文的高危NPC是指现有治疗手段下疗效欠佳的患者，大致有两种：一种是根据临床分期，如临床ⅣM0期患者，从现有临床结果看，即使是基于IMRT的综合治疗，5年OS也仅为63.2%～75.9%［32-33］；另一种是根据分子生物学指标判断，最常用的是血浆中EBV DNA，认为治疗前血浆中EBV DNA拷贝数高，治疗结束时不能降到阴性的患者预后差［34］。远处转移是高危NPC治疗失败的主要模式，因此如何提高远处转移高危患者的疗效是NPC精准治疗的研究方向。目前研究显示诱导化疗联合CCRT较CCRT可提高Ⅲ/Ⅳ期患者的疗效。一项多中心前瞻性Ⅲ期研究纳入了480例Ⅲ～ⅣB期（除外T3～4N0）NPC患者（AJCC第七版）患者，证实TPF方案诱导化疗联合同步顺铂CCRT较同步顺铂CCRT显著提高了5年OS（85.6% vs 77.7%，P=0.042），DFS（88% vs 79.8%，P=0.03）及无失败生存率（FFS）（77.4% vs 66%，P=0.019）［9-10］。另一项Ⅲ期临床研究纳入了480例Ⅲ～ⅣB期（除T3～4N0）患者，证实了GP方案诱导化疗联合顺铂CCRT较顺铂CCRT的疗效更优，仅5%的患者出现4度毒副反应［11］。一项Meta分析［35］同样显示诱导化疗在CCRT基础上将5年OS提高了6%，且获益与DMFS的改善有关。因此，在CCRT基础上加用诱导化学可改善有较高远转风险患者的疗效，且毒副反应可耐受。

血浆EBV DNA拷贝数与NPC分期和预后密切相关，EBV DNA拷贝数高，意味着肿瘤负荷大，分期晚，远处转移率高，尤其治疗前EBV DNA拷贝数高，而治疗后EBV DNA拷贝数不能清零的患者预后更差［34］。因此，EBV DNA拷贝数可以作为预后评估和指导治疗的重要指标。目前已经开展了多项联合治疗前EBV DNA拷贝数进行分层的前瞻性研究。一项基于血浆EBV DNA检测决定CCRT后辅助策略的国际多中心Ⅱ～Ⅲ期临床研究（NRG-HN001）正在进行，该研究包括平行的2个前瞻性随机分组研究，Ⅱ期研究探讨治疗后血浆EBV DNA阳性者紫杉醇联合吉西他滨疗效是否优于常规顺铂联合氟尿嘧啶方案（NCT02135042）。Ⅲ期非劣效研究比较NPC同期放化疗后血浆EBV DNA阴性者使用顺铂联合氟尿嘧啶方案辅助化疗的疗效。CHAN等［36］研究纳入104例放疗后EBV DNA检测阳性的患者，分为辅助化疗组（6周期GP方案）与观察组，两组患者的5年无复发生存率分别为49.3%和54.7%（P=0.75），可见辅助化疗未能改善生存及进一步提高疗效。

高危远处转移的患者，理论上肿瘤细胞逃避机体的免疫监视可能是重要的原因之一。在NPC临床组织学标本中，PD-L1表达率为89%～95%［37］。有研究报道［38］肿瘤相关巨噬细胞（TAM）可促进肿瘤浸润和转移，且分泌血管内皮生长因子促进PD-L1高表达，进而抑制免疫细胞功能，产生免疫逃逸，从而介导肿瘤细胞远处转移。肿瘤免疫治疗特别是基于PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的免疫治疗是肿瘤治疗领域的热点，在复发转移的NPC中，PD-1/PD-L1作为挽救治疗和一线治疗也取得了良好效果。KEYNOTE028研究［39］入组了27例PD-L1阳性复发转移NPC患者使用帕博利珠单抗治疗的疗效，1年 OS和PFS分别为63.0%和33.4%，≥3度毒副反应发生率为29.6%。POLARIS-02研究［40］的初步结果显示特瑞普利单抗治疗复发转移NPC患者的客观缓解率达25.5%，且在PD-L1阳性和阴性患者同样有效，但PD-L1阳性者显示出较好的疗效与安全性。以上研究证实了免疫检查点抑制在复发或转移NPC治疗中的作用，也为在局部晚期NPC中开展临床研究提供了依据。

免疫检查点抑制剂在复发或转移NPC治疗中的有效率为20%左右［41］，其中肿瘤免疫微环境是决定疗效的重要因素。肿瘤微环境非常复杂，根据肿瘤浸润细胞和肿瘤细胞表达PD-L1的情况，肿瘤免疫微环境中大致可以分为4型。Ⅰ型：肿瘤微环境中没有肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），肿瘤细胞也不表达PD-L1；Ⅱ型：肿瘤微环境中TIL过度激活，且表达PD-1，同时肿瘤细胞高表达PD-L1；Ⅲ型：肿瘤微环境中有TIL，但TIL没有杀伤功能，肿瘤细胞也不表达PD-L1；Ⅳ型：肿瘤微环境中没有TIL，肿瘤细胞表达PD-L1，以上4种肿瘤免疫微环境类型中，只有Ⅱ型存在较明确的免疫检查点抑制［42］。通过PD-1/PD-L1的抗体阻断免疫抑制，松开抑制免疫的刹车，才能回到肿瘤微环境的免疫正常状态从而达到疗效，这也是目前免疫治疗有效率在20%左右的原因之一。在NPC中，有研究表明肿瘤组织内同时表达PD-1和PD-L1的患者预后较差［43］，尽管荟萃分析显示PD-1或PD-L1是否高表达与肿瘤预后无关［44］。从现有复发和转移NPC免疫治疗的结果看，PD-L1表达和不表达的患者均能从免疫治疗中获益，但总体上PD-L1阳性患者获益更多［41］。但也看到以上研究存在的局限性，一是样本量小，二是检测试剂和实验室间存在差异以及肿瘤内部的异质性，可能导致检测假阴性。因此，将来的免疫治疗，需要寻找合适的分子指标，筛选合适的人群，联合放化疗，从而对高危患者实施更精准的治疗策略。目前，放化疗联合免疫治疗在局部晚期和具有远处转移高危患者中成为热点，一项Ⅱ期临床试验（NCT03267498）探索纳武利尤单抗联合CCRT在Ⅱ～Ⅳ期NPC中的疗效正在开展，诱导化疗联合信迪利单抗辅助治疗晚期NPC疗效的Ⅱ期研究（NCT03619824）及一项全球最大的Ⅲ期临床试验（NCT0258641）比较CCRT联合EBV-CTL与单纯同步化疗疗效的研究也在进行中。

5 诱导化疗后靶区勾画的探索

自SUN等［10-11］研究证实TPF和GP方案诱导化疗联合同期放化疗疗效优于单纯同期放化疗后，诱导化疗+CCRT被NCCN指南推荐为局部晚期NPC治疗的ⅡA类证据。因此，越来越多的局部晚期患者将接受诱导化疗，且由于NPC对化疗敏感，诱导化疗结束后超过70%的患者肿瘤缩小，因此后续同期放化疗靶区的设计对疗效和治疗相关毒副反应的影响较大。目前诱导化疗后NPC靶区设计参考HNSCC推荐方案［45］，建议诱导化疗前后都应按放疗要求定位，并将两次图像融合；且参考诱导化疗前后GTV/GTVnd与正常组织的相对关系重新勾画靶区，除空腔外不能缩小靶区范围；放疗剂量也不能因诱导化疗而降低。

然而，放疗靶区能否根据诱导化疗后的肿瘤范围勾画？ZHAO等［46］一项Ⅱ期临床研究纳入112例局部晚期NPC患者，根据诱导化疗后的肿瘤勾画靶区，诱导化疗后残存肿瘤定义为GTVnx及GTVnd，给予68 Gy剂量照射，诱导化疗前有但诱导化疗后消失的区域为CTV1，给予60 Gy剂量照射，结果10年LRRFS、DMFS、OS分别为 89.0%、83.3%、75.9%。YANG等［47］开展的一项前瞻性多中心随机研究探索了局部晚期NPC诱导化疗后GTV确定方法对疗效的影响，212例患者随机分为A组（根据诱导化疗前的肿瘤范围勾画GTV），B组（根据诱导化疗后的肿瘤范围勾画GTV），结果显示两组 3 年 OS、PFS、LRFFS 和 DMFS差异均无统计学意义（P＞0.05）。目前的小样本研究表明，诱导化疗有效的患者根据诱导化疗后的肿瘤范围采用较小的GTV照射不会降低局部晚期NPC疗效，且可降低治疗相关毒副反应。但是，根据诱导化疗后肿瘤范围勾画GTV的方法仍然需要大样本的随机对照研究以及长期随访结果证实，目前仍推荐根据诱导化疗前后肿瘤与周围组织相对关系确定GTV范围。

6 小结

NPC的治疗效果取决于明确的临床诊断、分期及合理的治疗策略。尽管目前基于IMRT的综合治疗模式将NPC的总体治愈率提高到80%以上，但仍有诸多问题亟待解决，如长期生存患者的远期毒副作用、局部晚期患者综合治疗相关毒副反应、患者的巨大异质性以及晚期患者疗效欠佳等，未来的发展方向应致力于结合鼻咽癌的临床分期、预后风险因素和相关生物标志物将患者进行分层，从而挑选合适的人群进行精准施策，才能进一步提高疗效和降低治疗相关毒副作用。