慢性粒细胞白血病采用异基因造血干细胞移植临床研究进展

赵立丹　贺鹏程

【摘要】 慢性粒细胞白血病（CGL）是一类具特征性细胞遗传学改变以及分子生物学特征干细胞克隆性疾病。Allo-HSCT移植治疗是当前临床公认用以治愈CGL患者的一个可靠方法。本文以综述Allo-HSCT在治疗CGL患者相关机制、移植治疗方案、移植后GVHD、GVL、微小残留白血病细胞及复发等进行综述，为该病临床诊治提供参考思路。

【关键词】 慢性粒细胞白血病;异基因造血干细胞移植;移植物抗宿主病;复发

【中图分类号】R115 【文献标志码】B 【文章编号】1005-0019（2020）12-230-01

慢性粒细胞白血病（CGL）是白血病患者临床常见一种类型，该病患病率占慢性白血病患病率90%。CGL患者进入临床期后需经历疾病慢性期（CP）、加速进展期（AP）以及急变期（BP）等过程，CP期中位数持续时间为3年、AP期中位数持续时间为3～9个月及BP期中位数持续时间为3～6个月。当前临床研究提示，针对CGL患者单用化学药物进行治疗只能改善CP期症状，而难以有效阻止病程的进展;通过α-干扰素进行治疗可有效延长患者生存期，但在停药后患者症状易复发，该治疗方法无法根治CGL;基因靶向药STI-571在CGL患者临床治疗的近期疗效明确，但其远期效果尚未定论;而移植自体造血干细胞治疗CGL的复发率则相对较高[1]。相比之下，自异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）方法治疗CGL-CP成功的首次报道以来，大量的临床研究提示，该方法是CGL治疗最信赖疗法之一[2]。本文主要以综述Allo-HSCT在治疗CGL患者的相关研究进展。

一、Allo-HSCT治疗 CGL的机制

异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）前可通过进行大剂量放、化疗（预处理）方法清除CGL患者肿瘤细胞、免疫细胞与造血细胞，在患者机体内免疫功能受抑制情况下，植入供者的造血干细胞，以使CGL患者实现造血与免疫功能重建，且通过移植物的抗白血病效应（GVL）清除机体内微小残留的白血病，达到对该病的治疗目的。Allo-HSCT一直被认为是目前CGL治愈的惟一手段。

二、Allo-HSCT移植方案

Allo-HSCT移植前预处理一般选用骨髓清除性治疗方案，其中，最经典治疗方案为TBI+Cy方案，即以10～12Gy剂量分2次照射结合注射CTX 60mg/（kg·d），d（-4）～（-3）;针对此类患者临床也有联合Bu 4mg/（kg·d），d（-6）～（-5）治疗方法。Bu 4mg/（kg·d）与CTX 60mg/（kg·d）联用治疗是近年临床应用相对较多的一种治疗新方案。IBM TR的报道提示，CGL患者采用Allo-HSCT治疗各预处理方案对于疾病复发、无病生存率等均无明显影响[3]。

TBI多次照射相比于单次总量照射的毒性反应低，研究提示，将TBI照射剂量提升至15.5Gy（分7d照射）可降低CGL复发率，但TBI照射方法与剂量的选择对CGL患者总体生存率而言无明显影响作用。尽管使用TBI/Cy与使用Bu/Cy进行预处理对于患者移植后总生存率、无病生存率以及白血病的复发率无明显影响，但针对此类患者采用马利兰进行预处理患者出血性膀胱炎、脱发、肝静脉闭塞病（VOD）、慢性移植物抗宿主病（cGVHD）以及阻塞性支气管炎等发生率相比应用TBI预处理的发生率更高，而马利兰在保留患者生育能力相比采用TBI预处理效果更高[4]。马利兰预处理应用血药浓度与疾病复发存在相关性。Sattery等研究报道提示，马利兰/环磷酰胺（Bu/Cy）预处理CGL-CP患者后，Bu血药浓度水平<900ng/ml患者复发率相比Bu血药浓度水平>900ng/ml患者更高，Bu血药浓度水平950ng/ml患者在Allo-HSCT移植治疗后5年无病生存率达到83%。

三、移植后移植物抗宿主病（GVHD）及移植物抗白血病（GVL）

研究提示，无关供者PBSCT治疗的VHD发生率相比无关供者BMT治疗更高，临床防治预防GVHD的同时也对GVL作用进行抑制，从而增加患者白血病的复发率[5]。对此，将GVHD与GVL的作用进行有效分离是移植免疫学研究重点。一般临床认为针对伴GVHD高危因素患者（多次怀孕供者、HLA不合以及无关供者移植等）宜选择强烈GVHD预防治疗方案，治疗方案包括CsA+MTX联用ATG方案、MMF或去除供者部分T淋巴细胞等。临床研究发现，CsA联用MMF在预防GVHD方面具较好作用。此外，α-TNF治疗方案对供者T淋巴细胞所导致GVHD及其他类型并发症中具重要作用，通过α-TNF单克隆抗体进行治疗有助于降低患者GVHD发生率及发生严重程度，但需注意α-TNF多数只能推迟而无法防治GVHD发生。针对移植后缺乏GVHD患者可通过予以DLI治疗以增强GVL作用，针对移植后30d内缺乏GVHD患者则需酌情减少免疫抑制剂的用量。

四、移植后微小残留病监测与复发诊断

CGL细胞内具明确标记性的Ph染色体与bcr/abl融合基因，是临床用以监测CGL移植后微小残留病变以早期复发的重要证据。临床上细胞遗传学检查方法受细胞分裂像的数量影响导致其敏感性相对较差，采用FISH-bcr/abl融合基因探针检查方法能有效提高诊断敏感性，但该检测方法检测细胞量相比采用定量RT-PCR检测方法更少。Allo-HSCT移植后的长期随访中，对患者bcr/abl融合基因定期监测的结果提示，在移植后5年内患者bcr/abl融合基因监测持续阴性患者白血病复发极低，持续、暂时性显示阳性患者的白血病复发率升高，Allo-HSCT移植后对患者进行分子生物学检测是移植后早期診断患者CGL复发的重点。

五、结语

Allo-HSCT移植治疗是当前临床公认用以治愈CGL患者的一个可靠方法。对于CGL患者而言，提高其加速期、急变期移植效果且延长患者生存期是亟需深入研究的重点。此外，对于Allo-HSCT移植患者移植后GVHD、GVL、微小残留白血病细胞及复发监测需受到重视，可通过GVHD预防治疗方案治疗，并监测患者Ph染色体与bcr/abl融合基因等指标以及早诊断复发。

参考文献

[1]荆凌华. 尼洛替尼和伊马替尼对慢性粒细胞白血病表达谱的影响[J]. 中国现代医学杂志，2018，28（19）：28-33.

[2]王文清.慢性粒细胞白血病异基因造血干细胞移植34例疗效及生活质量随访[J].中国组织工程研究与临床康复，2007（46）：9268-9271.

[3]黄一虹.造血干细胞移植治疗白血病及淋巴瘤的临床研究[J].陕西医学杂志，2003（12）：1083-1086.

[4]李庆山，毛平等. 非清髓性无关供者脐血移植与同胞供者骨髓移植治疗再生障碍性贫血的比较[J]. 中华器官移植杂志，29（4）：238-240.

[5]张济，李羿，等.应用RT-PCR和荧光原位杂交监测急性早幼粒细胞白血病微小残留白血病[J].中国实验诊断学，2012，16（03）：423-425.