膳食中多不饱和脂肪酸对心血管疾病防治研究进展

陈 雪，梁克红，王 靖，朱 宏

(农业农村部食物与营养发展研究所，北京 100081)

心血管疾病(Cardiovascular diseases，CVD)是全球范围内导致死亡的最主要原因[1]。据世卫组织统计，2015年约有1 770万人死于CVD，占全球死亡人数的31%[2]。因此，流行病学研究的重点是不同国家之间生活方式的差异，尤其是饮食习惯的差异，与心肌梗死发生率的相关性。在7个国家进行的一项研究表明[3]，日本和地中海国家的缺血性心脏病死亡率低于美国和北欧国家，并强调了日本和地中海饮食中富含的不饱和脂肪酸在其中所起的作用。

自Keys等[4]发表有关血浆胆固醇和膳食饱和脂肪酸(SFA)关系的开创性研究以来，普遍认为膳食脂肪酸与心血管健康息息相关。CVD与多种风险因素相关，其中一些风险可以通过健康的生活方式和饮食来控制。食物中营养素摄入不足或过量可能在CVD发病中起相关作用，多不饱和脂肪酸(PUFA)摄入不足是其中最重要的特征之一，可能比减少高膳食摄入SFA更有意义。有证据表明[5]，用PUFA代替SFA可以预防CVD，并且 PUFA似乎比减少SFA和用碳水化合物替代更具保护作用。

1 PUFA的代谢

根据不饱和双键的位置，PUFA主要有ω-3 PUFA和ω-6 PUFA。ω-3 PUFA包括α-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸(DPA)、二十二碳六烯酸(DHA)等。ω-6 PUFA以亚油酸(LA)为主[6]，是γ-亚麻酸(GLA)、双高-γ-亚麻酸(DHGLA)和花生四烯酸(AA)的前体。ALA和LA是人体不能自身合成的脂肪酸，需从食物中摄取，是必需脂肪酸(EFA)。

在人体内，PUFA的合成和转换是一个非常复杂的过程，ω-3 PUFA和ω-6 PUFA两者之间存在代谢竞争抑制。当人体摄入ω-3 PUFA过多时，会减少总ω-6 PUFA的量，但目前缺乏有效的生物标志物来进行暴露，并且不明确如果过量食用ω-3 PUFA的可能危害，因此无法确定上限；而当摄入ω-3 PUFA不足时，来自ω-6 PUFA衍生的二十烷类化合物和生成的血栓素生成过多，不利于人体健康。

1.1 ω-3 PUFA的代谢

ω-3 PUFA从饮食中摄入后，会被胃肠道吸收并以甘油三酯的形式通过乳糜微粒转运到肝脏。在被运输到肝脏后，ω-3 PUFA被用作脂蛋白颗粒(包括低密度脂蛋白(LDL))中甘油三酯的来源。一些ω-3 PUFA作为血浆磷脂从肝脏释放到血液中，并进入全身的细胞膜磷脂中；一些ω-3 PUFA以甘油三酯的形式储存在脂肪组织中。甘油三酯主要包含油酸和SFA，磷脂主要包含PUFA。

作为必需脂肪酸的ALA，被认为是ω-3系脂肪酸的母体，通过去饱和酶和延伸酶代谢(见图1)。ALA被代谢为EPA和DHA，是前列腺素和白三烯的前体。Goyens等[7]研究发现，近7%的膳食ALA可转化为EPA，而只有0.013%的ALA通过肝脏转化为DHA。DHA逆向转化为EPA的生化和临床意义尚不清楚。尽管ω-3 PUFA对生命健康至关重要，特别是对于正常的生长和发育，但只有少量的ALA可以转化为EPA或DHA。

图1 多不饱和脂肪酸的代谢途径[8]

1.2 ω-6 PUFA的代谢

作为必需脂肪酸的LA，被认为是ω-6系脂肪酸的母体，能被延伸酶和去饱和酶代谢(见图1)，生成碳链较长、双键数量较多的PUFA，其中AA占比最大且与生理最相关。AA是前列腺素、血栓烷和白三烯的前体。不同的细胞类型，代谢LA的能力也不同。在人体中，LA转化为AA是非常有限的(<1%)。因此，增加膳食LA的摄入量并不会导致AA组织水平的显著增加，也不会促进前列腺素或其他AA代谢物的生物合成。

不同系列(ω-3、ω-6)脂肪酸作为去饱和酶和延伸酶的底物存在竞争，其中ω-3系脂肪酸作为底物优先使用，其次是ω-6。这些酶的活性受多种因素影响，注射胰岛素和葡萄糖、缺乏必需脂肪酸可能会使酶活性增加，年龄高、肾上腺素和胰高血糖素以及类固醇的存在、富含胆固醇和氧甾醇的饮食都会抑制去饱和酶和延伸酶的活性[9]，而生活习惯(例如吸烟、饮酒)可能对这些酶的活性产生负面影响[10]。

2 多不饱和脂肪酸对心血管危险因素的影响

2.1 血压

降低血压对于降低与动脉性高血压相关的临床事件的风险至关重要，而饮食的改变是实现这一目标的首要途径之一，尤其是对于没有接受药物治疗的患者。随机对照试验的Meta分析表明，ω-3 PUFA 可降低血压[11-14]。Morris等[11]研究显示，平均摄入4.8 g/d的ω-3 PUFA，接受过药物治疗的患者血压降低了0.4/0.2 kPa(收缩压/舒张压)，在未接受药物治疗的高血压患者中作用最强，血压降低了0.5/0.3 kPa。Appel等[12]研究显示，每天服用3 gω-3 PUFA，未经治疗的高血压患者的血压下降了0.7/0.5 kPa。Geleijnse等[13]报道摄入3.7 g/dω-3 PUFA使45岁以上人群血压平均降低了0.3/0.2 kPa，在高血压人群中效果最好(-0.5/-0.3 kPa)。Miller等[14]研究显示，ω-3 PUFA摄入量大于等于2 g/d可降低收缩压和舒张压，在未经治疗的高血压受试者中效果最明显(-0.6/-0.4 kPa)。Stanler等[15]研究显示，成年人的收缩压降低0.3 kPa与冠状动脉死亡减少4%、中风减少6%相关。

Miura等[16]研究表明，4 680名受试者的饮食中LA的含量与收缩压和舒张压成反比，但这种关系并不显著，对“不干预”组(无特殊的饮食、食品补充剂或药物，且没有CVD或糖尿病)的分析显示，血压以一种温和但有统计学意义的方式降低(LA摄入量每增加3.8%，血压下降0.2/0.1 kPa)，与Lee等[17]的Meta分析显示的结果一致。对饮食干预和血管功能研究发现，患有中等CVD风险的男性和女性用ω-6 PUFA替代SFA，可减少夜间收缩压的升高[18]。综上，ω-3 PUFA可有效降低高血压患者和高龄人群的血压，减少CVD风险；而ω-6 PUFA对血压的相关影响，仍需更深入的研究查证。

2.2 血脂

动脉硬化的主要致病因素是高脂血症，其中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)在动脉硬化的进展中尤为重要，降低LDL-C成为控制动脉硬化的一个目标[19]，而ω-3 PUFA通过降低血浆中LDL-C和极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，从而降低冠状动脉血管病变发生率[20]。对17个以人群为基础的研究进行的Meta分析表明，甘油三酯水平高是CVD的独立危险因素[21]，ω-3 PUFA可使血浆甘油三酯减少20%～30%[22]，从而降低CVD风险。临床试验表明，ω-3 PUFA可以辅助血脂异常患者的降脂治疗。对此，Chan等[23]研究显示，阿托伐他汀和鱼油(主要富含ω-3 PUFA)对内脏肥胖男性的血脂异常纠正具有独立和累加作用，仅使用阿托伐他汀可以改善残余脂蛋白的异常，而他汀类药物和鱼油(主要富含ω-3 PUFA)的联合治疗可能为整体纠正肥胖中的血脂异常提供最佳治疗方法。

ω-6 PUFA的主要作用是降低血液胆固醇水平，特别是使LDL-C水平降低。几项研究调查了ω-6 PUFA降低胆固醇作用的可能机制，LA对LDL-C 水平的调节可能是多种机制共同作用的结果。例如，在动物模型中，LA的饮食摄入会增加LDL受体的肝表达[24]。

目前，国内外关于PUFA对血脂代谢的研究多集中在ω-3 PUFA方面，对ω-6 PUFA的相关研究较少，但以上的研究足以证明PUFA可调节血脂异常，降低CVD风险。

2.3 炎症

几乎所有的慢性病，包括CVD、糖尿病和肥胖症，都被认为表现为炎症，炎症与氧化应激密切相关。最近，Ridker等[25]的结果为动脉粥样硬化血栓形成的炎症假说提供了证据，即证明了减少炎症可降低CVD风险的概念。ω-3 PUFA的抗炎和免疫调节作用是通过炎症性类花生酸和白三烯、细胞因子和氧化应激的减弱，以及通过改变内皮和细胞激活以及免疫细胞功能介导的。EPA是脂氧合酶途径的优选底物，可消耗白三烯B4，形成相对无活性的白三烯B5；白三烯B4来自AA，是白细胞的有效趋化因子。ω-3 PUFA可减少脂多糖刺激单核细胞/淋巴细胞后促炎性细胞因子的离体形成[26]。ω-3 PUFA体外试验已证明其可以减少促炎性细胞因子、细胞黏附分子的表达以及单核细胞与内皮细胞的黏附[27]。ω-3 PUFA使黏附分子表达减弱，使人淋巴细胞和单核细胞与细胞动素刺激内皮细胞的结合减少。

几乎所有关于增加饮食中PUFA替代SFA建议的讨论中，人们都对饮食中ω-6 PUFA引起炎症的潜在风险表示担忧。ω-6 PUFA和ω-3 PUFA是某些相同代谢酶的竞争底物，通常得出这样的结论：ω-3 PUFA可产生抗炎化合物，ω-6 PUFA可产生促炎化合物。ω-6 PUFA的潜在风险主要与LA转化为AA有关，AA是前列腺素E3和白三烯B5等炎症性二十碳酸的前体。但是，脂蛋白是由ω-6 PUFA衍生的一种特殊的促分解介质，在减轻及分解炎症反应中起作用。也有人提出，饮食中LA含量与炎症增加之间没有直接关系，实际上，该风险可能与饮食中ω-6 PUFA与ω-3 PUFA比例的升高有关，在大多数现代西方饮食中ω-6 PUFA与ω-3 PUFA的比例超过10∶1。尽管理论分析表明增加ω-6 PUFA的摄入会增加炎症反应，但许多研究和试验不支持这种推论。对364例已确诊的心血管病患者进行的平衡程序试验表明，ω-6 PUFA与炎症生物标志物C反应蛋白(CRP)浓度和白介素(IL)-1β呈负相关。CRP不仅是一种非特异的炎症标志物，其本身直接参与了炎症与动脉粥样硬化等CVD，并且是CVD最强有力的预示因子与危险因子。IL-1β是一种重要的炎症细胞因子，参与动脉粥样硬化相关的免疫及炎症反应，对冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的发生、发展及斑块破裂起重要作用。增加1 g/4 186 kJ的PUFA、ω-3 PUFA和ω-6 PUFA，可使IL-1β平均浓度分别降低6%、48%和8%[28]。对1984—1989年缺血性心脏病危险因素研究，1 287名42～60岁健康男性的多变量校正分析表明，血清中ω-6 PUFA与男性炎症增加无关，相反，主要的ω-6 PUFA亚油酸与关键的炎症标记物CRP有很强的负相关性[29]。Johnson等[30]对15项随机对照试验(RCT)进行了系统评价，评估了膳食LA对几种慢性炎症生物标志物(反应蛋白，纤维蛋白原，纤溶酶原激活物抑制剂-1，细胞因子，可溶性血管黏附分子，肿瘤坏死因子-α)的影响，结果并未有LA与慢性炎症生物标志物的重大发现，但发现在较高的LA摄入量条件下，前列腺素E2的排泄量较高，而2，3-二氮-血栓烷B2的排泄量较低，四正庚二酸的排泄量也较高。因此，Johnson等认为没有来自RCT的数据来支持增加ω-6 PUFA的摄入会促进健康成年人的炎症反应。需要长期的RCT来进一步评估饮食中ω-6 PUFA摄入增加与炎症之间的关系。然而，迄今为止的证据并不支持ω-6 PUFA对炎症标志物的不利影响。

3 多不饱和脂肪酸对心血管疾病的影响

3.1 ω-3 PUFA对心血管疾病的影响

提高ω-3 PUFA的摄入量是一种很有前途的治疗CVD的新营养途径，包括冠心病，如心绞痛和心肌梗死。ω-3 PUFA可调节胆固醇水平、脂肪细胞代谢、脂肪生成、炎症、血栓形成和动脉硬化，从而潜在地降低CVD。ω-3 PUFA可以降低冠心病相关死亡率和心源性猝死的风险，使致死性CVD的风险降低。Heiner等[31]在一项包含15 806名患者的荟萃分析中，发现ω-3 PUFA与致命性心肌梗死和猝死降低30%、总死亡率降低20%有关。Maki等[32]在对包括71 899名受试者的14项随机对照试验的分析中发现，与对照组相比，使用ω-3脂肪酸可将心脏死亡的风险降低8.0%。一项针对近7 000名Ⅱ级至Ⅳ级心力衰竭(GISSI-HF)的患者的随访研究表明，ω-3 PUFA可将总死亡率降低9%，将因CVD的总死亡率或住院率降低8%[33]。Gobbo等[34]通过收集19项队列研究，发现ω-3生物标志物ALA、DPA和DHA与降低冠心病致死风险相关。O’Keefe等[35]研究发现，ω-3 PUFA有助于预防非致死性心肌梗死和急性冠状动脉综合征。Mozaffarian等[36]发现，服用富含ω-3 PUFA鱼油的人非致死性CVD的风险较低。

3.2 ω-6 PUFA对心血管疾病的影响

通过坚持健康的饮食和生活方式，CVD在很大程度上是可以预防的。膳食ω-6 PUFA主要包括LA和AA。LA占膳食PUFA的主要部分(约90%)，而AA的摄入量较低。大多数临床研究已经报道了ω-6 PUFA的摄入量与CVD发病率之间的反向关系。最近一项对30项前瞻性观察研究的Meta分析(包括68 659名参与者)[37]表明，LA的循环和组织水平升高，与总CVD、CVD死亡率和缺血性脑卒中降低有关。另一项汇总分析(包括39 740名成年人)[38]显示，在不同脂质区室(磷脂、血浆、胆固醇酯和脂肪组织)中总脂肪酸中较高的LA生物标志物比例与2型糖尿病风险降低相关，而AA生物标志物与2型糖尿病风险没有显著相关性。Farvid等[39]的Meta分析评估了来自310 602名未患冠状动脉疾病的受试者的数据，发现LA平均摄入量存在很大的变异性，从占摄入总能量的1.1%～3.7%到2.6%～6.8%，LA摄入量最高的那组显示冠心病风险和死亡率分别降低15%和21%。在Chen等[40]的研究中发现：用ω-6 PUFA能量代替摄入的乳脂肪的5%能量，可使冠心病风险降低25%；当将乳脂肪指定为比较营养素时，ω-6 PUFA能量摄入每增加5%，中风风险降低24%。Mozaffarian等[41]研究发现，ω-6 PUFA替代5%的SFA能量可降低10%的冠心病风险；Sacks等[42]发现高PUFA和低SFA饮食可降低29%的CVD风险。总的来说，来自临床研究和Meta分析的数据表明，ω-6 PUFA组织水平与改善心血管疾病预后之间存在明显的联系，增加ω-6 PUFA的摄入量可有效降低CVD风险。

3.3 ω-6 PUFA与ω-3 PUFA的比值对心血管疾病的影响

ω-6/ω-3 PUFA的平衡对心血管健康很重要。Yang等[43]研究发现，与猪油和ω-6/ω-3 PUFA高的高脂饮食相比，低ω-6/ω-3 PUFA的饮食可以改善脂质代谢、炎症、氧化应激和内皮功能，低ω-6/ω-3 PUFA的饮食可以改善CVD的危险因素，以预防CVD。Ruby等[44]的研究观察到ω-6/ω-3 PUFA与血脂异常直接相关。Artemis[45]表明，在冠心病的一级和二级预防中，ω-6/ω-3 PUFA的平衡是降低冠心病风险的重要决定因素。

4 多不饱和脂肪酸的来源

膳食中PUFA来源见表1。大多数作物种子和植物油，包括菜籽油、大豆油、玉米油和葵花籽油，都是以LA形式存在的ω-6 PUFA的主要来源，而ω-3 PUFA(ALA)的比例较低。与ω-6 PUFA相比，ω-3 PUFA的摄入通常是不足的。ALA在奇亚(西班牙鼠尾草)和亚麻的种子中含量非常丰富(表1)。绿叶蔬菜也含有高比例(占其总脂肪酸的60%～70%)的PUFA，形式主要为ALA[46]。以水产、畜肉为基础的饮食也可以提供EPA、DPA、DHA和AA，可直接用于身体的正常生理功能(表1)，以防治CVD。在植物和动物性食品中，大多数(约98%)的长链PUFA以三酰基甘油(TAGs)的形式存在，其次是磷脂(PLs；例如卵磷脂)和二酰基甘油(DAGs)、胆固醇酯(CE)和脂溶性维生素酯(例如视黄酸酯和醋酸生育酚)。不同形式的长链PUFA在动物中表现出明显不同水平的生物利用能力[47]。与TAGs的甘油解相比，由于PLs具有两亲性质、更好的水分散性和对磷脂酶更高的敏感性，因此PLs具有更高的生物利用度[47]。此外，由于大脑对PLs的摄取更高，因此PLs形式的LC-PUFA补充剂比TAGs更为有效。例如，磷虾油以PLs的形式含有近35%的DHA，因此其被认为比鱼油更有效，因为鱼油中的长链PUFA以TAGs的形式存在[48]。

表1 多不饱和脂肪酸的来源 g/100 g

5 多不饱和脂肪酸的膳食摄入量推荐

有关于不饱和脂肪酸的推荐摄入量见表2[49-54]。PUFA是整个人类生命中的关键营养素，中国营养学会颁布的《中国居民膳食营养素参考摄入量》[52]中，推荐必需脂肪酸ω-3和ω-6的比例为1∶4，规定婴儿LA/ALA为5∶1～15∶1。而美国规定成年男性LA摄入量为14 g/d，ALA摄入量为1.6 g/d，LA/ALA为8.75∶1，成年女性LA摄入量为11 g/d，ALA摄入量为1.1 g/d，LA/ALA为10∶1[55]。

表2数据代表了营养指南和建议，强调健康饮食中膳食脂肪的数量和质量的相关性。粮农组织/世卫组织推荐摄入总脂肪和饱和脂肪酸的最佳限度通常分别设定在总能量的30%～35%和10%以下。粮农组织/世卫组织和欧盟对于单不饱和脂肪酸(MUFA)的摄入量，通常不提供具体的指标，因为它们通常被认为对心血管风险有中性影响，而总PUFA(ω-3和ω-6)的推荐摄入量在能量的6%～11%之间。

表2 关于成年人总脂肪和脂肪酸摄入量的建议

6 结 语

现有的数据表明，膳食摄入和血液中PUFA浓度与CVD风险呈负相关，膳食摄入PUFA可预防并降低CVD风险，但仍需更精确的随机临床研究和更长的随访时间，提供更多关于PUFA的潜在作用的明确信息。目前，ω-6 PUFA在日常食用的植物油中含量非常丰富，通过日常的饮食即可获取到足量的ω-6 PUFA，而ω-3 PUFA在日常饮食中摄入量常常是不够的，需要着重选择含量较高的植物油、海洋鱼类和鱼油进行补充。