乳头状肾细胞癌的新分类及罕见亚型的病理特征

朱勤 陈晓玲

【摘要】乳头状肾细胞癌（Papillary renal cell carcinoma ，PRCC）是继透明细胞癌之后第二种常见的肾癌类型。PRCC通常按组织学分为两型即Ⅰ型和Ⅱ型，但这种分类方法有局限性，许多PRCC不能按照现有的标准分类。近年来的研究表明Ⅱ型PRCC代表一个异质组，根据这些肿瘤的免疫表型和分子组成，可将其分为数个亚型，反应不同的临床进程和预后。同时，近年来发现一些罕见的不同于一般形态的PRCC组织学亚型如实性型PRCC、双相型鳞样腺泡状肾细胞癌、具有嗜酸细胞形态的PRCC、Warthin样PRCC，需要对其病理特征进一步深入研究。

【关键词】乳头状肾细胞癌;Ⅰ型;Ⅱ型;免疫表型;组织学亚型;病理特征

【中图分类号】R73   【文献标识码】A    【文章编号】2107-2306（2020）03-032-03

ABSTRACT： Papillary renal cell carcinoma is the second most common type of renal cell carcinoma after clear cell carcinoma. PRCC is usually divided into two types according to histology， i. e. type I and type II. However， this classification method has limitations， and many PRCC can not be classified according to existing standards. In recent years， we have made remarkable progress in understanding the molecular basis of PRCC. These studies have shown that type II PRCC represents a heterogeneous group. According to the immunophenotype and molecular composition of these tumors， PRCC can be divided into several subtypes， reflecting different clinical processes and prognosis. At the same time， some rare histological subtypes of PRCC， which are different from the general morphology， such as Solid type PRCC， biphasic squamous acinar renal cell carcinoma， eosinophilic PRCC and Warthin like PRCC， have been found in recent years， and their pathological characteristics need further study.

Key words： papillary renal cell carcinoma， type I， type II， immunophenotype， histological subtype， pathological characteristics.

乳头状肾细胞癌（Papillary renal cell carcinoma ，PRCC）約占肾细胞癌总数的7-14%，是肾癌的一种较常见类型，初期按形态被分为Ⅰ型和Ⅱ型[1，2]，但随着研究深入此种分型存在争议，同时近年来文献报道了一些PRCC的罕见类型，如实性型PRCC、双相型鳞样腺泡状肾细胞癌、具有嗜酸细胞形态的PRCC、Warthin样PRCC等。我们复习相关文献，对新的分类方法和罕见亚型PRCC的临床病理特征进行简要综述，以提高临床及病理医师对其认识。

一、PRCC组织学分型进展

Delahunt和Eble[3]提出PRCC可以被分为两个亚型：Ⅰ型的特点是具有纤细的乳头和管状结构，被覆单层小细胞，核小而圆，大小一致，乳头轴心常见泡沫巨噬细胞，核级别较低，大多数家族性PRCCs属于这一类;Ⅱ型具有更多的异质性，其特点是乳头被覆富含嗜酸性胞浆的细胞呈假复层排列，核大而圆，核级别较高，核仁明显，泡沫巨噬细胞少见。一般来说，Ⅱ型肿瘤比Ⅰ型肿瘤预后差，在WHO肾肿瘤分类中，沿用了这一分型模式。

然而，PRCC的形态分类仍存在争议，目前支持这一形态分类的分子和组织化学证据有限。Ⅰ型和Ⅱ型混合肿瘤的发病率相对较高，给这种分类方法带来了额外的困难[4]。近年来对于PRCC的基因谱的认识取得了显著的进步，增强了我们对该肿瘤分子基础的认知[5-7]。

在最近的一项研究中，Saleeb等[8]提出了一种结合了形态学、免疫表型和分子特征的新的PRCC分类系统。108例PRCC患者的队列研究表明，通过免疫组化学方法检测CA9、ABCC2、GATA3三种标记物，这些病例可分为三类，每一类都有其特征的免疫组织化学染色特征。结果显示两个类型的PRCC亚型（PRCC1和2）之间的明显不同的染色模式，还将30%的组织学未分类组归入PRCC1或PRCC2中。另外，发现另一组肿瘤（PRCC3）占总队列的35%。利用miRNA表达和拷贝数变异分析进行分子检测，证实存在3个不同的分子特征，与3个亚型相对应。单因素分析显示，PRCC1组无病生存率显著高于2组和3组（P=0.047）。新描述的PRCC3具有PRCC1和PRCC2之间的重叠的形态学特征。因此很难仅从组织形态学上进行分类，但可以通过免疫组化进行鉴别。虽然，PRCC3在临床上的表现类似于PRCC2，但它具有明显独特的分子特征。因此，此新的分类可将PRCC患者分成不同的亚组，这可能对于PRCC的治疗具有重要意义。

上述标记物还进一步将嗜酸细胞性PRCC（PRCC4）定性为一个独特的亚型。表现为具有嗜酸性胞浆和嗜酸细胞腺瘤样低级别的核。大多数报道的病例预后较好。尽管PRCC4的免疫表型与PRCC2更相似（ABCC2弥漫强阳性），但是基于具有相似的7和17号染色体的获得和良好的预后，作者认为PRCC4在分子特征和临床表现上更接近于PRCC1。2016年WHO新分类中已将其收录为一个独特的PRCC亚型。

二、PRCC的罕见组织学亚型

1.实性型PRCC

PRCC的实性亚型是指肿瘤由实性片状细胞构成，其内未见明确乳头或乳头结构<50%[9]。肿瘤均以实性为主，表现为致密低级别梭形细胞中排列着稀疏成角的小管，黏液性间质缺乏。免疫组化CK7弥漫阳性，CD10局灶阳性。染色体分析显示7号/17号染色体三体。张等[10]通过光镜、特殊染色、免疫组织化学染色及FISH检测，报道了2例另外的PRCC实性亚型，并与2例黏液样管状和梭形细胞癌（MTSCC）相比较。他们发现这两种肿瘤的形态和免疫表型特征有很多的重叠。另外，在2例实性PRCC和1例黏液样管状和梭形细胞癌中，观察到具有PRCC特征的7号和17号染色体三体和Y染色体丢失。REN等[11]比较了11例具有典型组织学特征的MTSCC，利用SNP陈列平台，对从肿瘤区域提取的DNA样本进行全基因组CNAs分析。MTSCC组中所有病例均表现出多个染色体缺失，最常见的1、4、6、8、9、13、14、15和22号染色体，而缺乏7号或者17号染色体。相反，具有MTSCC和PRCC重叠形态学特征的病例主要表现为多个染色体获得，如7、16、17、20号染色体，类似于实体型Ⅰ型PRCC。

对这些具有不同分子特征的肿瘤进行形态学比较，确定了有助于鉴别MTSCC与PRCC的组织学特征，但这些肿瘤的免疫组化特征仍存在重叠。该研究显示尽管存在免疫组织化学和某些形态特征重叠，MTSCC和PRCC的实性型确是两个独特的个体。

Mantoan和Kinney等[12，13]研究一系列PRCC的实性型和后肾腺瘤的免疫组织化学特征，发现S100、CD57和CK7免疫反应重叠。后肾腺瘤WT1阳性，EMA和AMACR阴性。相反，PRCC实性型肿瘤中的细胞EMA、AMACR阳性，WT1阴性。Ulamec等[14]研究10例PRCC实性型病例的免疫组化表现，10例均表现为CK7弥漫强阳性和WT1阴性。

2.双相型鳞样腺泡状肾细胞癌

双相型鳞样腺泡状肾细胞癌（BSARCC）是PRCC的另一种罕见的组织学变异，约1/3的病例与其他类型的肾肿瘤一起多灶发生。肿瘤界限清楚，镜下，BSARCC显示特征性的两群肿瘤细胞构成，两者的比例多少不等，且互有过渡。较小的瘤细胞胞质稀少，核小而圆，似淋巴细胞，排列成腺泡样结构，腺泡中央为簇状、微乳头状或实性成团的较大的多角形瘤细胞，胞质丰富嗜酸，核大核仁明显，类似于鳞状细胞，但缺乏细胞间桥和角化珠。腺泡之间为纤细的血管间隔，有时可见丰富的泡沫细胞聚集，偶见砂粒体和坏死。另一个具有特征性的组织学特征是鳞样细胞胞质内见吞噬的无定形嗜酸性球样物质。部分病例可见实性腺泡结构与乳头状结构过渡。免疫组化结果显示瘤细胞CK7、EMA、Vimentin、cyclinD1、PAX-8均阳性，而不表达GATA3、CK5/6、CA9等。分子遗传学研究发现所有病例均有7号/17号染色体的三体，提示它们与PRCC相似，综上所述，通过组织学观察、免疫组化和分子遗传学数据支持双相性鳞状肾细胞癌是PRCC的一种独特的形态变异[15-17]。

3.具有嗜酸细胞形态的PRCC（OPRCC）

继Saleeb提出嗜酸细胞性PRCC后，Han等[18]描述了14例具有明显嗜酸性胞浆的PRCC病例，称其为嗜酸细胞性PRCC，镜下，典型的嗜酸细胞性PRCC具有细小的乳头状结构，有纤细的纤维血管轴心，被覆单层大而具有嗜酸性颗粒胞浆、圆形或多角型低级别核，不同于Ⅱ型PRCC中的复层排列，核往往倾向于分布在细胞的腔面。此外，部分病例具有实性嗜酸细胞性生长模式以及具有肉瘤样分化。免疫组化，大多数肿瘤的AMACR、CD10和vimentin高表达，与Ⅱ型PRCC相似。遗传学上，FISH分析显示7例OPRCCs存在7号和17染色体三体。在男性患者中，也可发现Y染色体丢失。预后一般是较好的，个别病例表现为具有一定的侵袭性。国内牛肖等[19]也有相关病例报道。在ISUP2012年温哥华会议及2016年WHO肾肿瘤分类中被归入PRCC的一种新的形态学亚型。

4.Warthin样PRCC

Warthin样PRCC在形态学上与嗜酸细胞性PRCC非常接近，不同之处在于其存在着密集的淋巴间质。在最近的一项研究中，Skenderi等[20]分析了11例Warthin样PRCC的临床病理特征、免疫组织化学和分子遗传学特征。肿瘤以乳头状生长方式为主伴有管状和实性结构，免疫组化瘤细胞表达AMACR、PAX-8、MIA、Vimentin和OSCAR，不表达CA9、CD117、CK 20和TTF-1。肿瘤浸润淋巴细胞由B细胞和T细胞组成。其中5例的染色体拷贝数变异分析显示从单个染色体缺失到复杂基因组重排有很大变异性。只有一例显示7和17号染色体三体。6例患者无致死性进展，3例死于疾病，表明Warthin样PRCC是一种潜在的侵袭性肿瘤。

参考文献

[1] 李世杰，陈小楠，吴斌. 乳头状肾细胞癌60例临床特点及预后相关因素分析[J]. 中国肿瘤外科杂志，2019，11（1）：41-49.

[2] 張永欢，贺慧颖. 乳头状肾细胞癌组织学分型的探讨及其临床病理学观察[J]. 中华病理学杂志，2015，44（11）：761-766.

[3] Delahunt B， Eble JN， McCredie MR， et al. Morphologic typing of papillary renal cell carcinoma： comparison of growth kinetics and patient survival in 66 cases[J]. Hum Pathol， 2001，32（6）：590-595.

[4] Yang XJ， Tan MH， Kim HL， et al. A molecular classification of papillary renal cell carcinoma[J]. Cancer Res， 2005，65（13）：5628-5637.

[5] Yang XJ， Tan MH， Kim HL， et al. A molecular classification of papillary renal cell carcinoma[J]. Cancer Res， 2005，65（13）：5628-5637.

[6] Pal SK， Ali SM， Yakirevich E， et al. Characterization of clinical cases of advanced papillary renal cell carcinoma via comprehensive genomic profiling[J]. Eur Urol， 2017，73（1）：71-78.

[7] Saleeb RM， Brimo F， Farag M， et al. Toward biological subtyping of papillary renal cell carcinoma with clinical implications through histologic， immunohistochemical， and molecular analysis[J]. Am J Surg Pathol，2017，41：1618-1629.

[8] Saleeb RM， Brimo F， Farag M， et al. Toward biological subtyping of papillary renal cell carcinoma with clinical implications through histologic， immunohistochemical， and molecular analysis[J]. Am J Surg Pathol，2017，41：1618-1629.

[9] Richard Cantley， Paolo Gattuso， David Cimbaluk. Solid Variant of Papillary Renal Cell Carcinoma With Spindle Cell and Tubular Components[J]. Archives of Pathology & Laboratory Medicine， 2010， 134（8）：1210-1214.

[10] Zhang Y， Yong X， Wu Q， et al. Mucinous tubular and spindle cell carcinoma and solid variant papillary renal cell carcinoma： a clinicopathologic comparative analysis of four cases with similar molecular genetics datum[J]. Diagn Pathol， 2014，9（1）：194-200.

[11] Ren Q， Wang L， Al-Ahmadie HA， et al. Distinct genomic copy number alterations distinguish mucinous tubular and spindle cell carcinoma of the kidney from papillary renal cell carcinoma with overlapping histologic features[J]. Am J Surg Pathol， 2018，42（6）：767-777.

[12] Mantoan Padilha M， Billis A， Allende D， et al. Metanephric adenoma and solid variant of papillary renal cell carcinoma： common and distinctive features[J]. Histopathology， 2013，62（6）：941-953.

[13] Kinney SN， Eble JN， Hes O， Williamson SR， Grignon DJ， Wang M， et al. Metanephricadenoma： the utility of immunohistochemical and cytogenetic analyses in differential diagnosis， including solid variant papillary renal cell carcinoma and epithelial-predominant nephroblastoma. Mod Pathol 2015 Sep;28（9）：1236–1248.

[14] Ulamec M， Skenderi F， Trpkovet K， et al. Solid papillary renal cell carcinoma： clinicopathologic， morphologic， and immunohistochemical analysis of 10 cases and review of literature[J]. Ann Diagn Pathol， 2016，23：51-57.

[15] 陳源，赵明，张欣，等. 双相型鳞样腺泡状肾细胞癌一例[J]. 中华病理学杂志，2018，47（10）：800-802.

[16] Trpkov K ， Athanazio D ， Magi-Galluzzi C， et al. Biphasic Papillary Renal Cell Carcinoma Is a Rare Morphologic Variant with Frequent Multifocality： A Study of 28 cases[J].Histopathology，2018，72（5）：777-785.

[17] Hes O ， Mundo E C ， Peckova K ， et al. Biphasic Squamoid Alveolar Renal Cell Carcinoma： A Distinctive Subtype of Papillary Renal Cell Carcinoma？[J]. American Journal of Surgical Pathology， 2016，40（5）：664-675.

[18] Han G， Yu W， Chu J， et al. Oncocytic papillary renal cell carcinoma： a clinicopathological and genetic analysis and indolent clinical course in 14 cases[J]. Pathol Res Pract， 2017，213（1）：1-6.

[19] 牛肖，江腾，王超，等.嗜酸细胞性乳头状肾细胞癌2例并文献复习[J]. 临床与实验病理学杂志，2019，35（6）：714-717.

[20] Skenderi F， Ulamec M， Vanecek T， et al. Warthin-like papillary renal cell carcinoma： morphologic， immunohistochemical and molecular genetic analysis of 11 cases[J]. Ann Diagn Pathol，2017，27：48-56.

作者简介：朱勤 （79年2月，女，讲师，安徽卫生健康职业学院病理教研室。E-mail：974125120@qq.com）

作者简介：陈晓玲（75年3月，女，副教授，安徽卫生健康职業学院检验教研室。E-mail：1010212285@qq.com）

1项目名称：疫情期间线上教学质量保障与监控措施研究-以安徽卫生健康职业学院为例     项目号：2020zdxsjg151

2.项目名称：高职高专大学生社会责任感培养教育研究，项目编号：SK2018A1026