可溶性ST2在结直肠癌中的表达及临床意义

王 洁，张广慧，杨 蓉，杜 坤△

(1.上海市瑞金康复医院检验科，上海 200023；2.上海交通大学医学院附属新华医院检验科，上海 200092)

结直肠癌是导致死亡的常见肿瘤之一。目前，手术是结直肠癌主要的治疗手段，早期发现并行结直肠癌根治术，患者治愈率较高，大约为90%[1]，但是结直肠癌起病较为隐匿，早期可无明显症状，多数患者发现时病情已发展至中、晚期，甚至有远处转移，其中有大约60%的患者发生肝转移，发生转移后患者的5年生存率大大降低，为10%以下[2]。因此，寻找参与结直肠癌远处转移的关键因素显得尤为重要。结直肠癌的发生和发展是由多种因素共同作用，有研究表明，结直肠癌的进展与肠道慢性炎症密切相关，炎症性肠病如溃疡性结肠炎发展成结直肠癌的风险较高，各种细胞因子可以伴随或者加速结直肠癌的发展，炎症因素在结直肠癌微环境中发挥了重要的作用[3]。

可溶性ST2(sST2)为近年来发现的白细胞介素1(IL-1)受体家族成员之一，可以与配体IL-33结合而发挥生物学作用，IL-33/ST2L信号通路主要与诱导辅助性T淋巴细胞2(Th2)免疫应答有关，参与多种炎症性和过敏性疾病，包括哮喘、类风湿关节炎、心血管疾病[4-6]。此外，有研究表明，IL-33/ST2L信号通路与包括结直肠癌在内的多种肿瘤进展有关[7]。

本研究旨在检测结直肠癌患者血清sST2水平，分析sST2与癌胚抗原(CEA)、糖类抗原19-9(CA19-9)、糖类抗原125(CA125)等传统血清肿瘤标志物与肿瘤分期和转移的相关性，探讨血清sST2检测在结直肠癌中的临床价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年10月至2019年7月上海交通大学医学院附属新华医院肛肠外科收治的新发结直肠癌患者182例作为试验组。所有患者均经组织病理检查确诊，术前均未经化疗、靶向药物治疗等抗肿瘤治疗，其中男104例，女78例，年龄(51.56±9.19)岁。根据美国癌症联合委员会(AJCC)第7版结直肠癌分期系统进行TNM临床分期，其中Ⅰ期32例，Ⅱ期44例，Ⅲ期43例，Ⅳ期63例。另选取同期在上海交通大学医学院附属新华医院进行肠镜检查，组织病理学检查确诊为良性息肉的患者86例作为对照组，其中男51例，女35例，年龄(48.37±7.35)岁。排除标准:(1)无明确诊断结果；(2)合并其他肿瘤；(3)既往有结直肠癌肿瘤史，并接受抗肿瘤治疗；(4)存在严重心、肝、肾等其他重要脏器疾病患者。

1.2方法 于患者入院后第2天清晨，采集空腹静脉全血3～5 mL(无抗凝剂)，4 ℃、4 000 r/min离心10 min分离血清，置-80 ℃冰箱保存待测。采用罗氏cobas e 801全自动化学发光免疫分析仪进行CEA、CA19-9、CA125检测，试剂为罗氏公司原装试剂。采用酶联免疫吸附试验进行sST2检测，Presage ST2检测试剂盒由Critical Diagnostics公司提供。所有操作均严格按相关标准操作进行。

2 结 果

2.1两组患者血清生物标志物表达水平 试验组血清生物标志物CEA、CA19-9、CA125、sST2表达水平均明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者血清生物标志物表达水平比较

2.2不同病理特征的结直肠癌患者血清生物标志物表达水平比较 不同性别、年龄、病理分型和肿瘤大小的结直肠癌患者sST2表达水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；有淋巴转移、远处转移的结直肠癌患者sST2表达水平高于未转移患者，差异有统计学意义(P<0.05)，而肿瘤发生与未发生淋巴转移患者血清肿瘤标志物CEA、CA19-9、CA125水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；结直肠癌患者TNM分期和肿瘤分化程度不同，其sST2水平差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 不同病理特征结直肠癌患者血清生物标志物表达水平比较

续表2 不同病理特征结直肠癌患者血清生物标志物表达水平比较

2.3血清sST2水平与结直肠癌病理特征相关性分析 Pearson相关性分析结果显示，血清sST2水平与结直肠癌的分期、淋巴转移、远处转移及分化程度呈正相关，见表3。

表3 血清sST2与肿瘤病理特征相关性

2.4多指标联用对结直肠癌诊断价值比较 CEA联合CA19-9、CA125，sST2联合CEA、CA19-9、CA125诊断结肠癌的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.874和0.917，均高于sST2单独检测(AUC=0.777)。见图1、表4。

图1 sST2及多指标联合诊断结直肠癌的ROC曲线

表4 多指标联合检测对结直肠癌诊断价值比较

3 讨 论

全球范围内，结直肠癌发病率不断升高，流行病学调查结果显示，近几年我国结直肠癌发病也呈现逐渐升高的趋势[8]。结直肠癌早期易发生淋巴结及血行转移，结直肠癌一般起病较为隐匿，早期可无明显临床症状，多数患者发现时已发展至晚期，甚至伴有远处转移。目前，临床上主要通过侵入性电子肠镜检查对结直肠癌进行筛查，但是检查前的准备工作较为复杂，患者接受程度较低，具有一定的局限性。血清肿瘤标志物检测因具有操作简便、风险因素低、灵敏度高等特点，目前已在临床上广泛应用于多种肿瘤的早期诊断，但是肿瘤标志物特异性较差，且其水平与肿瘤淋巴和远处转移无确切相关性，选用单一肿瘤标志物用于肿瘤的早期诊断存在一定的局限性[9]。

近年来研究发现，IL-1细胞因子家族成员IL-33可以与包含受体ST2的Toll-白介素1受体(TIR)结合并诱导核因子-κB(NF-κB)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活[10]。有研究证实，IL-33/ST2信号通路参与肿瘤的发生、发展及转移，并通过促进肿瘤内的固有淋巴细胞免疫抑制作用来促进乳腺癌细胞的生长和转移[11]。另外有研究证实，血清IL-33表达水平是诊断和评估预后非小细胞肺癌和肝细胞癌的重要指标[12-14]。AKIMOTO 等[15]最新研究发现，IL-33/ST2信号通路也参与构建结直肠癌的肿瘤微环境，与结直肠癌的发生、发展密切相关。因此，研究和检测血清中的sST2水平，并联合血清肿瘤标志物检测对于结直肠癌的诊断和评估具有一定的临床应用价值。

本研究结果显示，试验组患者sST2水平较对照组明显增高，差异有统计学意义(P<0.05)。按照性别、年龄及病理特征对182例结直肠癌患者进行分类，结果发现结直肠癌患者sST2表达水平不受性别、年龄、病理分型和肿瘤大小影响，而有淋巴转移、远处转移的结直肠癌患者sST2表达水平高于未转移的患者，结直肠癌患者TNM分期和肿瘤分化程度不同，其sST2水平差异有统计学意义(P<0.05)；结直肠癌患者肿瘤有、无淋巴结转移，血清肿瘤标志物CEA、CA19-9、CA125水平差异无统计学意义(P>0.05)。Pearson相关分析显示，血清sST2水平与结直肠癌的分期和转移呈明显正相关，提示随着肿瘤的不断进展，患者体内sST2表达水平逐渐增高，与近年来国外相关研究结果相符[16-18]。采用ROC曲线对生物标志物诊断价值进行分析发现，单独使用sST2诊断结直肠癌效果不佳，sST2联合CEA、CA19-9、CA125诊断结肠癌的AUC为0.917，优于仅使用CEA等血清肿瘤标志物或sST2单独检测对结直肠癌的诊断。

4 结 论

血清sST2在结直肠癌患者中表达明显上升，与传统血清肿瘤标志物比较，sST2与结直肠癌的分期和转移密切相关，但是仅使用sST2表达水平用于诊断结直肠癌，效果不佳，联合多种肿瘤标志物检测有助于提高结直肠癌的诊断，具有较高的推广应用价值。本研究尚缺少sST2的表达与结直肠癌患者预后的相关性分析，需在今后的工作中进一步研究。