中药联合微脉冲治疗糖尿病黄斑水肿的临床观察

陈美荣 ，李晋齐，王琴，王高峰，郭承伟，吕璐，王静波

糖尿病黄斑水肿（diabetic macular edema,DME）为视网膜脉络膜微血管渗漏造成液体在黄斑区的异常积聚，可发生于糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）的任何时期，是引起视力损害最重要的原因。对于DME 的治疗，大量研究证明激光光凝是治疗DME 安全而有效的方法，虽然不能显著的提高视力，但可以有效控制病情的进展[1]。然而传统光凝损伤视网膜外层结构，副作用较多，在黄斑区应用受限。近年来提出的微脉冲激光，降低了光热效应对视网膜组织的损伤，可以作用于黄斑区，使黄斑水肿得到减轻[2]，但对视网膜水肿厚度很高的部位疗效欠佳[3]。中医药治疗DME 在提高视力，改善眼底病变及全身症状，提高患者生活质量方面有其独特的优势[4-5]，临床观察发现激光后配合中药治疗一方面减轻激光造成的视网膜损伤，另一方面可以减轻水肿，因此本研究制定益气通络利水方，联合微脉冲和传统激光（治疗组） 与单纯应用微脉冲和传统激光（对照组） 相对比，观察中药联合激光治疗DME 疗效，探讨糖尿病黄斑水肿之优化治疗方案。

1 对象和方法

1.1 研究对象

收集从2017 年1 月—2018 年1 月就诊于山东中医药大学附属医院与济南市第二人民医院眼科门诊的患者。共纳入46 例患者（74 只眼），其中男性26例，女性20 例，平均年龄56.74±8.94 岁，糖尿病平均病程11.29±6.02 年。随机分为治疗组23 例 （36 只眼）和对照组23 例（38 只眼），治疗组DRⅡ期3 眼，Ⅲ期16 眼，Ⅳ期17 眼；对照组DRⅡ期2 眼，Ⅲ期17 眼，Ⅳ期19 眼；治疗组中黄斑局限性水肿3 眼，弥漫性水肿21 眼，囊样水肿12 眼，对照组黄斑局限性水肿2 眼，弥漫性水肿26 眼，囊样水肿10 眼。2组患者在性别、年龄、病程、DR 分期、DME 分类上均无统计学差异，具有可比性。

1.2 诊断标准

DR 分为非增生型DR （nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR）和增生型DR（proliferative diabetic retinopathy，PDR）[6]，NPDR 分为：Ⅰ期（轻度非增生期）：仅有毛细血管瘤样膨出改变；Ⅱ期（中度非增生期）：介于轻度到重度之间的视网膜改变，可合并视网膜出血、硬性渗出和（或）棉絮斑；Ⅲ期（重度非增生期）：每象限视网膜内出血≥20 各出血点，或者至少2 个象限已有明确的静脉串珠样改变，或者至少1 个象限视网膜内微血管异常，无明显特征的增生性DR。PDR 分为：Ⅳ期（增生早期）：出现视网膜新生血管（neovascular elsewhere,NVE）或视乳头新生血管(neovascular of the disc，NVD),当NVD＞1/4～1/3视乳头直径(disc area，DA)或NVE＞1/2 DA，或视网膜前出血或玻璃体出血是称为“高危增生型”；Ⅴ期（纤维增生期）：出现纤维膜，可伴有视网膜前出血或玻璃体出血；Ⅵ期（增生晚期）：牵拉性视网膜脱离，合并纤维膜，可合并或不合并玻璃体积血，也包括虹膜和房角的新生血管。

糖尿病黄斑水肿[6]根据治疗效果分为，（1）局灶性黄斑水肿：黄斑区有出血点，通常有环形或三角形硬渗，FFA 显示局部早期分散的强荧光点，后期渗漏，液体来自视网膜毛细血管瘤样膨出，如果黄斑中心500 μm 内有视网膜增厚、黄斑中心500 μm 内有硬性渗出伴临近视网膜增厚、≥500 μm 内有硬性渗出及视网膜增厚，并影响位于中心周围1 PD 范围的任意部分；（2）弥漫性黄斑水肿：通常黄斑毛细血管造影晚期广泛渗漏，通常看不到毛细血管瘤样膨出，常无硬性渗出，黄斑区视网膜弥漫性增厚，可以有视网膜内囊样改变；（3）黄斑缺血系指黄斑区内毛细血管网的部分闭锁，可出现在黄斑中心凹旁或中心凹部，表现为中心凹毛细血管拱环扩大。

中医证候诊断标准[7]：参考《中药新药临床研究指导原则》中药新药治疗糖尿病视网膜病变的指导原则证候诊断标准制定，属于脾虚气弱，血虚瘀滞证者。主症：视物昏花，目睛干涩，精神倦怠，四肢乏力，面色晦暗。次症：大便稀溏，肌肤甲错，肢体麻木，舌淡苔白或舌质紫暗有瘀点瘀斑，脉细无力或细涩。

1.3 纳入标准

（1）确诊患有糖尿病；（2）经检查诊断为非增生型或增生Ⅳ期DR，符合上述糖尿病黄斑水肿诊断标准者；（3）符合中医证型脾虚气弱，血虚瘀滞证者；（4）屈光间质较清晰，可行眼底光凝治疗；（5）血糖控制稳定；（6）经患者及家属同意，配合相关检查和治疗。

1.4 排除标准

排除标准：（1）合并除糖尿病外其他原因导致的黄斑水肿；（2）合并其他眼病如青光眼、视网膜脱离、玻璃体积血或严重白内障等；（3）合并严重的全身疾病；（4）过敏体质或对造影剂过敏者。

剔除标准：（1）误诊，误纳；（2）资料不全影响疗效判定；（3）治疗期间出现影响治疗的其他病症；（4）在治疗期间自己擅自采用其他治疗方法，无法判断疗效或资料不全影响疗效者。

1.5 研究方法

对照组：给予传统激光治疗+微脉冲治疗。（1）传统激光治疗，充分散瞳后，使用盐酸奥布卡因滴眼液表面麻醉。针对局限性黄斑水肿，配合局部直接光凝渗漏的微血管瘤和毛细血管，光斑直径100 μm，时间0.1 s，光斑反应Ⅱ级。针对弥漫性黄斑水肿，配合格栅样光凝，参数：光斑直径100 μm，曝光时间0.1 s，在远离黄斑中心凹2 PD 外做2～3 排C 字型光凝，光斑反应Ⅱ级。针对PDR 或重度NPDR 配合全视网膜光凝，分3～4 次完成，每次间隔时间1 周。光斑直径200 μm，光斑间距1 个光斑直径，曝光时间0.2 s，光斑反应II 级。先行下方象限视网膜激光光凝，由距视盘边缘1～1.5 PD 处向外光凝，视盘颞侧激光斑达上下血管弓，不进入黄斑区。（2）微脉冲激光治疗：采用法国光太（Supra577Y）眼底激光仪，对所有纳入的DME 患者行黄斑区微脉冲激光。光斑直径100 μm，间距一个光斑直径。先于黄斑外测试连续曝光模式下所需要的激光功率。调至微脉冲激光模式，设置激光工作时间0.17 ms，间歇时间1 ms，工作负载率15%。从距离黄斑中心凹150 μm 处向外呈圆环状光凝，可达上下血管弓。

治疗组： 所有患者均根据病情行传统激光治疗联合微脉冲激光光凝（具体方法同对照组），治疗组于首次光凝后开始服用中药煎剂益气通络利水方，至光凝后3 个月结束。基础方，黄芪20 g、葛根15 g、生地黄15 g、枸杞子30 g、茺蔚子15 g、生蒲黄12 g、水蛭6 g、茯苓12 g、泽泻12 g、桂枝9 g、白术15 g。根据不同症状给予加减。水煎服，日一剂，早晚温服。1 个月为1 个疗程，共3 个疗程。

1.6 观察指标

1.6.1 最佳矫正视力（BCVA） 采用国际标准对数视力表检查并记录患者的BCVA，转换成logMAR 视力进行统计分析。

1.6.2 视网膜中央厚度 （CRT） 采用光学相干断层扫描仪（海德堡）检测，扫描患者黄斑区视网膜厚度，测量并记录。

1.6.3 Amsler 方格表疗效评价[8]显效：方格线的曲直、粗细、均匀、清晰正常或异常格数减少≥10 格；有效：方格线的曲直、粗细、均匀、清晰基本正常，异常格数减少≥5 格；无效：方格线扭曲变形、模糊、缺失或异常格数减少＜5 格。

1.6.4 眼底体征量化表使用直接眼底镜，或前置镜详细检查眼底情况，结合眼底照相、FFA 情况，明确患眼视网膜病变的情况并对其进行量化，眼底体征量化参考《中药新药临床研究指导原则》[7]，标准如下（表1）。

表1 眼底体征量化标准

1.7 临床疗效标准

显效：CRT 减少≥30%，BCVA 提高≥2 行；有效：CRT 减少≥10%，BCVA 改善或稳定；无效：CRT减轻＜10%或增加，BCVA 未有提高或下降[9]。

1.8 统计学方法

采用SPSS17.0 软件行统计学处理，计量资料采用均数±标准差（）表示，符合正态分布的数值资料采用t 检验。计数资料中性别、DR 分期和DME 分类的构成比采用χ2检验。以P＜0.05，认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

根据疗效标准，治疗组有效率80.56%，对照组68.42%，χ2=5.958，P=0.043，2 组差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2 组治疗前后疗效评价[眼只数（%）]

2.2 最佳矫正视力（BCVA）

治疗组光凝3 个月后与治疗前相比有显著提高（t=6.196，P=0.000）。对照组3 个月后与治疗前相比有显著提高（t=4.831,P=0.000）。2 组间比较，治疗前、治疗后1、3 个月差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表3 2 组治疗前后BCVA 变化（）

表3 2 组治疗前后BCVA 变化（）

注：* 同组治疗前后比较，P＜0.05

2.3 视网膜中央厚度（CRT）

治疗1、3 个月后，治疗组与治疗前比较均有明显降低（t1个月=3.329，P1个月=0.002；t3个月=7.822，P3个月=0.000）；对照组与治疗前比较也有明显降低（t1个月=3.529，P1个月=0.001；t3个月=7.309，P3个月=0.000），差异均有统计学意义。

表4 2 组治疗前后CRT 变化（）

表4 2 组治疗前后CRT 变化（）

注：* 同组治疗前后比较，P＜0.05

2.4 眼底体征积分

治疗1 个月、3 个月后，治疗组与治疗前比较均有明显降低（t1个月=5.000，t3个月=13.094，均P=0.000），有统计学意义。对照组与治疗前比较也有明显降低（t1个月=2.737，P1个月=0.009；t3个月=7.977，P3个月=0.000）。2 组比较，治疗3 个月后治疗组眼底体征积分低于对照组（t=2.873，P=0.005），差异具有统计学意义。

表5 2 组治疗前后眼底体征积分（）

表5 2 组治疗前后眼底体征积分（）

注：* 同组治疗前后比较，P＜0.05

2.5 Amsler 方格表疗效评价

根据Amsler 方格表疗效评价标准，光凝1 个月后治疗组有效率为47.22%，对照组34.21%，差异无统计学意义（P＞0.05）；3 个月后治疗组有效率为86.11%，对照组65.79%，差异也无统计学意义（P＞0.05）。

表6 2 组Amsler 方格表疗效评价[眼只数（%）]

3 讨论

DME 是糖尿病视网膜病变 （DR） 常见表现之一，与病程长短和病情严重程度密切相关。在治疗方面激光光凝有金标准的地位，激光利用光热效应使蛋白质发生凝固变性，破坏光感受器降低耗氧，破坏渗漏的血管瘤和毛细血管，封闭无灌注区，减少VEGF 的生成。格栅样光凝还可以对黄斑区和渗漏的周边视网膜起到隔离作用。然而在此过程中视网膜结构遭到破坏，可造成视野缺损、中心或旁中心暗点、视网膜色素上皮层萎缩，视网膜下纤维化和脉络膜新生血管，光凝斑进行性扩大等副作用。黄斑区结构特殊，作为感光最为灵敏的区域，激光光凝只能在黄斑区周围进行。因此近年来出现了一种新型激光-微脉冲激光，它将传统激光的一个完整的曝光时间，分为多次微小可重复的“开-关”，热量在间歇时间内得到扩散，控制对视网膜细胞产生致命性损伤，可应用于黄斑区，激活并改善RPE 细胞功能，促进黄斑水肿的消退。本研究采用的577 nm 黄色激光对眼内屈光介质穿透性良好，对视网膜色素上皮吸收率高，基本不被黄斑区叶黄素吸收，避免对视锥细胞的损伤，因此非常适用于黄斑区的治疗。但由于微脉冲激光作用时间上的特点，决定了在同样功率下视网膜细胞吸收的能量较传统激光小，不能有效破坏高耗氧的光感受器以及病变的毛细血管的和无灌注区，对视网膜厚度很高的部位疗效欠佳[3]，在DME的治疗中需配合传统激光。微脉冲与传统激光只能起到局部刺激作用，不能消除糖尿病的根本病因，导致DME 反复发作；DME 消退时间较长，长时间的水肿可对视力造成不可逆的损伤；同时激光作为有创性治疗技术，不可避免会产生医源性损害。针对这些不足，本研究联合中医中药进行治疗。

糖尿病黄斑水肿归属于中医“消渴目病” 的范畴，病因病机源于消渴，又具有眼局部的病变特点。《审视瑶函》[10]曰：“血养水，水养膏，膏护瞳神，气为运用，神则维持。”气血在目珠功能的正常发挥方面发挥重要的作用。消渴阴亏燥热，病久脏腑亏虚，气血阴阳不足。气虚无力推动血液运行则形成瘀血，无力运化水湿造成水肿；血虚脉络枯涩易形成瘀血，津液环流不利则水液停聚；阴虚耗伤津液，津血同源互化，脉道不利，积聚化瘀；阳虚则温煦推动作用减弱，气血流通不畅则郁滞，气化蒸腾作用不足则不能温化水湿。水湿不化，瘀血生成，又血不利则为水，二者互为因果，本虚标实，血瘀水停，共同造成DME 的生成。段俊国等[11]发现糖尿病视网膜病变发生于中、晚期糖尿病患者，长期糖代谢异常严重耗损机体正气，使其整体表现为虚损性病变特点，其中以气阴两虚和脾肾两虚证最为常见。在此基础上应用激光，热毒之邪更伤气血，加重气阴两虚和脉络瘀滞，水肿更甚。针对以上病机特点，本课题组提出益气养阴、通阳利水、祛瘀通络的中医治法，制定了益气通络利水方[12]。方中黄芪补气力强，与葛根配伍，升提脾胃清阳之气，推动全身水液输布运化。生地黄与枸杞子滋肾填精，与黄芪、葛根共用，益气养阴，改善DME 气阴两虚之本。茯苓入肺、脾、肾经，泽泻入肾经，二者渗湿利窍，清利水的上中下源，白术性温入脾胃经，能健脾燥湿，制水之逆流。水液输布有赖于气机推动，气化功能又需要阳气的蒸腾，因此使用桂枝温通经脉，助阳化气，气化则水行，助茯苓、泽泻、白术祛除水湿痰饮之邪，加快视网膜下液体的吸收。消渴目病目络阻滞，蒲黄功善止血兼能活血，与茺蔚子共同起到活血化瘀之功效。水蛭为虫类药物，搜剔络中之邪，破血逐瘀力强。蒲黄、茺蔚子、水蛭三者活血通络，化瘀消癥。三组药物分别针对DME 脏腑亏虚之本，痰饮停聚之标，瘀血郁滞之标，扶正祛邪，共奏益气养阴，通阳利水，祛瘀通络的功效。本文研究结果证实，治疗组和对照组这两种治疗方案均可以有效降低CRT，改善糖尿病视网膜病变的眼部体征，前者联合益气通络利水方，益气养阴、通阳利水、祛瘀通络，改善眼部微循环，恢复毛细血管通透性，减轻激光损伤，促进黄斑水肿吸收，效果优于单纯激光治疗；中药联合微脉冲和传统激光，整体调理，优势互补，标本兼治，是较为理想的治疗方案。