超声引导下淋巴结穿刺注射给药联合冷冻治疗破溃期淋巴结瘘型气管支气管结核的价值

肖阳宝 罗林紫 卢志斌 冯丹 白丽琼 罗莉

淋巴结瘘型(Ⅵ型)气管支气管结核(tracheobronchial tuberculosis,TBTB)是由纵隔或肺门淋巴结结核坏死后破溃到支气管形成，分为3期：破溃前期、破溃期、破溃后期[1]，破溃期干酪样坏死物溢入到支气管管腔后,可引起持续排菌和病灶播散，同时刺激瘘口周围黏膜产生严重充血水肿伴肉芽组织增生，导致管腔狭窄，病变经久不愈。目前，对于Ⅵ型TBTB治疗主要是在全身抗结核药品治疗的基础上，支气管镜下冷冻联合局部药品灌注或淋巴结细针穿刺注药[1-3]。因局部药品灌注治疗和细针穿刺注药无法精确到达深部病灶，难以达到预期疗效。国外多位研究学者采用支气管内超声(EBUS)引导治疗纵隔囊肿[4]及肺癌[5]，取得了良好的治疗效果，但EBUS引导下纵隔肺门淋巴结结核注药治疗破溃期Ⅵ型TBTB的方法在国内外尚未见报道。2016年2月至2018年12月湖南省胸科医院内镜诊疗科对20例破溃期Ⅵ型TBTB患者进行EBUS引导下淋巴结穿刺注射抗结核药品联合冷冻治疗，取得了良好的治疗效果。

资料和方法

一、一般资料

以2016年2月至2018年12月在湖南省胸科医院内镜诊疗科接受EBUS引导下淋巴结穿刺注射异烟肼+冷冻治疗的20例破溃期Ⅵ型TBTB患者纳入观察组，将2014年1月至2016年1月接受冷冻+异烟肼局部灌注治疗的21例患者设为对照组。

纳入标准：经支气管镜检查和(或)病理学、细菌学检查确诊为破溃期Ⅵ型TBTB[1]的初治患者，均有不同程度的支气管狭窄，有行支气管镜诊疗的适应证[1]，并已按照2H-R-E-Z/10H-R-E方案进行了全身抗结核药品治疗。

排除标准：有进行支气管镜诊疗的禁忌证[6]，耐药结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌(non-tuberculosis mycobacteria，NTM)及人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染。

观察组中男12例，女8例，年龄中位数(四分位数)[M(Q1,Q3)]为25(19,37)岁；对照组中男13例，女8例，年龄M(Q1,Q3)为24(18,34)岁。两组性别、年龄差异无统计学意义(χ2=0.016，P=0.901；Z=-0.536，P=0.592)(表1)。

两组患者均为气管支气管内多部位多发肉芽伴坏死病灶，观察组共56个气管或支气管部位受累，平均1～5个部位受累，M(Q1,Q3) 为3.0(2.0,4.0)个；对照组共59个气管或支气管部位受累，平均1～7个部位受累，M(Q1,Q3)为2.0(1.0,4.5)个；两组比较差异无统计学意义(Z=-0.480，P=0.631)(表1)。

表1 两组患者性别、年龄、病灶数比较

二、器械和操作方法

(一)器械

电子支气管镜(BF-1T260；奥林巴斯公司)，超声光纤电子支气管镜(BF-UC260FW；奥林巴斯公司)，一次性使用穿刺针(NA-201SX-4021；奥林巴斯公司)，冷冻治疗仪(K300；北京库蓝公司)。

(二)操作方法

1．术前准备：所有患者进行全身抗结核药品治疗，术前详细告知患者支气管镜介入治疗的方法、目的及风险，并签署知情同意书。术前常规进行血常规、心电图、凝血功能等检查；同时，复习患者病史及影像学资料，排除支气管镜检查禁忌证[6]。所有患者均采用雾化吸入2%利多卡因在局部麻醉下联合静脉注射咪达唑仑+舒芬太尼镇静镇痛下行支气管镜下治疗。

2．冷冻和局部药品灌注治疗：针对瘘口外肉芽及坏死物先行冷冻切除治疗，同时配合负压吸引和(或)活检钳清除管腔内病灶，直至狭窄的气管或支气管得到有效的改善；然后在瘘口周围行冷冻冻融治疗，每点3次，每次冻融周期时间约为1～2 min。冷冻治疗后再使用喷洒管在局部注入异烟肼0.2 g。以上治疗每周1次。

3．EBUS引导下淋巴结穿刺注药序贯局部药品灌注治疗：观察组在冷冻治疗后，换用超声光纤电子支气管镜，适当充盈水囊，对CT扫描提示的肿大淋巴结进行支气管内超声检测，避开大血管选择破溃明显的淋巴结作为穿刺点。记录穿刺淋巴结位置，测量淋巴结大小，在实时超声引导下行穿刺，穿刺针负压吸引后无血液回流，将抗结核药品(异烟肼0.2 g)注射到淋巴结基底部，每周治疗1次。当EBUS评估经过穿刺注药破溃淋巴结较前明显缩小，最大深度直径<1 cm时停止穿刺注药治疗。后续每次使用喷洒管在局部注入异烟肼0.2 g。

4．后续治疗：局部病灶稳定好转后，支气管镜介入治疗延长至2～4周1次；两组患者瘘口愈合后，每月采用支气管镜复查1次，随访6个月。

三、疗效判定标准

(一)支气管镜冷冻治疗次数

两组患者入院期间从发现瘘口至瘘口愈合经历的支气管镜下冷冻治疗次数。

(二)瘘口愈合时间

以“周”为单位统计瘘口处坏死物消失时间及瘘口愈合时间。

(三)支气管狭窄的疗效判断[7]

(1)支气管腔内病灶完全清除，功能恢复正常，为完全有效；(2)支气管管腔狭窄程度改善>50%，功能恢复大致正常，为部分有效；(3)支气管狭窄程度改善<50%，但患者主观症状改善，为轻度有效；(4)临床上无主观和客观改善证据，为无效。

四、统计学处理

采用SPSS 22.0统计软件进行数据处理，计量资料呈非正态分布以“M(Q1,Q3)”表示，采用秩和检验；计数资料以率或构成比表示，采用χ2检验，均以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、两组患者经气管镜介入治疗情况

观察组EBUS淋巴结穿刺注药53例次，每例1～6次，治疗次数的M(Q1,Q3) 为2.0(2.0,4.0)次；观察组及对照组患者经支气管镜冷冻治疗分别为134例次和198例次，治疗次数的M(Q1,Q3)分别为6.0(5.0,8.0)次和9.0(6.0,13.0)次，两组比较差异有统计学意义(Z=-2.336,P=0.019)(表2)。

二、治疗效果及转归

观察组和对照组气管或支气管瘘口处坏死物消失时间的M(Q1,Q3)为24.0(15.3,33.0)周和43.0(21.5,57.5)周，两组比较差异有统计学意义(Z=-2.572,P=0.010)。观察组和对照组瘘口愈合时间的M(Q1,Q3)为31.0(20.8，46.0)周和56.0(31.0,77.5)周，两组比较差异有统计学意义(Z=-2.688,P=0.007)(表2)。

观察组支气管再通完全有效19例，部分有效1例；对照组支气管再通完全有效17例，部分有效4例；两组治疗总有效率均为100.0%。

三、并发症

41例患者共进行气管镜下治疗321次，局部少量出血(<10 ml)28次，局部喷洒1/10 000肾上腺素2～4 ml或4 ℃生理盐水10～20 ml后，出血停止，未出现与药品治疗相关的肝肾功能损伤及纵隔

表2 两组患者不同治疗方式及疗效比较

脓肿、支气管-纵隔瘘、大出血(≥100 ml)等严重并发症,也未发现结核病灶播散。

讨 论

Ⅵ型TBTB是一种“管外到管内”的炎症破坏，根源在管外的肺门、纵隔淋巴结，当淋巴结内干酪坏死物穿破气管壁破溃进入气管支气管，形成瘘管和气管支气管黏膜表面的瘘口，形成干酪坏死物及炎症刺激后的增生肉芽，堵塞气管支气管，造成气管支气管狭窄，导致肺不张、阻塞性肺炎等并发症，在临床和影像学上有相应改变[8-11]，因此治疗上处理受累淋巴结是治疗的关键。

国内多个报道表明，在全身化疗的基础上，通过支气管镜下介入治疗清除病灶及局部注射抗结核药品的方法能有效改善症状，预防支气管狭窄[12-16]。王晓平等[3]报道根据CT扫描对淋巴结定位后进行支气管镜下的淋巴结注药治疗疗效显著。淋巴结内穿刺注药是针对Ⅵ型TBTB的特点，对病变部位进行加压注药，以提高局部药品浓度。

EBUS-TBNA是一项诊断纵隔淋巴结结核的安全有效、高准确率的技术，Ye等[17]通过对8项研究包括809例患者的Meta分析证明，EBUS-TBNA诊断纵隔淋巴结结核的敏感度为87.0% (95%CI：80.0%～95.0%)。而EBUS首次用于治疗而不是诊断的报道，是Nakajima等[4]治疗纵隔囊肿导致的中央气道狭窄。首个通过EBUS引导经支气管在纵隔淋巴结内注射抗肿瘤药品的研究，是Hohenforst-Schmidt等[5]运用EBUS引导下淋巴结穿刺注射顺铂治疗6例Ⅲa～Ⅳ期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，没有观察到严重的并发症。

通过这些国内外成功经验的学习，本研究考虑到在EBUS引导下淋巴结穿刺注药治疗Ⅵ型TBTB的方法有以下可行性。

Ⅵ型TBTB为纵隔或肺门淋巴结结核破溃至支气管，气管镜下介入治疗时使用活检钳病灶清除术并冷冻消融和(或)冷冻切除术治疗的只是气管或支气管内病变的一部分，联合在纵隔或肺门淋巴结内穿刺注射抗结核药品的方法能使抗结核药品精准到达淋巴结的病灶内部，提升局部药品浓度，有效杀灭结核分枝杆菌，促进痰菌阴转，有利于病情好转。

相对于常规穿刺注药，EBUS引导下淋巴结内穿刺注射药品可以更加深入地将药品注射到病变淋巴结深部，同时可以对淋巴结坏死液化部位准确定位，指导病变淋巴结液化坏死物的抽吸清除，再者EBUS引导下淋巴结内穿刺注射药品时能实时定位病变淋巴结、避开心脏大血管等，安全性高，并可以对淋巴结大小进行观察及测量，并进行简单的治疗前后对比。

本研究结果显示观察组坏死物的消失时间和瘘口愈合时间均短于对照组，观察组的例均冷冻次数少于对照组，差异均有统计学意义。两组的有效率均为100.0%，取得了良好的效果。

在治疗过程中发现，经过EBUS引导下淋巴结深部注药治疗后，坏死物变得松软，较前容易清除。两组患者治疗中耐受良好，并未出现纵隔脓肿、支气管-纵隔瘘、大出血等严重并发症。EBUS引导下淋巴结穿刺注药直观精准，但因为病变程度不一，不同时间、不同切面等原因，操作者使用EBUS对病变淋巴结进行测量时，难以保证每次测量淋巴结大小的精确性，且无法有效对比治疗前后淋巴结大小区别。但通过胸部CT扫描可对比患者肿大淋巴结在治疗前后是否有不同程度的缩小、好转或钙化。

另外肺门纵隔病变药品注射最大的问题应该是感染的潜在风险。在进行EBUS引导下淋巴结穿刺注药操作时如何最大限度地减少风险，在保证无菌操作的前提下，要求操作者技术熟练，做好术前风险评估及准备好风险应对预案。

总体而言，EBUS引导下淋巴结穿刺注射抗结核药品联合冷冻治疗破溃期Ⅵ型TBTB有助于坏死物清除、减少介入治疗次数，缩短介入治疗时间，并且安全有效。