血必净注射液的快速卫生技术评估

赵紫楠，张碧华，李可欣，吕俊玲，胡 欣*

(1 北京医院药学部/药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室/国家老年医学中心/中国医学科学院老年医学研究院，北京 100730；2 北京医院临床试验研究中心，北京 100730)

血必净注射液由红花、赤芍、川芎、丹参、当归 5味中药经水煮醇沉工艺提取而成，其组方源于古方四物汤，此方最早出于宋代《太平惠民和剂局方》，功能为养血调肝；明代《医宗金鉴》在此方基础上加红花、桃仁，以加强活血祛瘀，治疗痛经、跌打损伤、血灌瞳神等瘀血证[1]。2004年，血必净注射液被批准为国家中药二类新药，用于治疗脓毒症、全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)和多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)[2]。此外，根据功能主治，该药在临床上还被用于治疗肺部感染、急性胰腺炎、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)等疾病[1]。2019年经谈判，血必净注射液被纳入新版《国家医保目录》，限二级及以上医疗机构重症患者的急救抢救[3]。

自新型冠状病毒肺炎(COVID-19)暴发以来，血必净注射液被国家卫健委连续纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》试行第四版、试行第五版、试行第六版、试行第七版、试行第八版，并推荐纳入中医药抗疫的“三药三方”[4-8]。试行第四版、试行第五版、试行第六版、试行第七版、试行第八版诊疗方案推荐血必净注射液100 ml/d，每日2次，用于重症、危重症病例的治疗；试行第八版诊疗方案指出，对于SIRS或/和多脏器功能衰竭(multiple organ failure，MOF)者，推荐0.9%氯化钠注射液250 ml加血必净注射液100 ml，每日2次[8]。2020年4月12日，国家药品监督管理局批准血必净新增适应证“可用于新型冠状病毒肺炎重型、危重型的全身炎症反应综合征或/和多脏器功能衰减”，但目前尚缺乏血必净注射液对COVID-19中临床疗效和安全性的系统循证评价[9]。

卫生技术评估(health technology assessment，HTA)是利用循证医学和卫生经济学的方法，为卫生和医保决策者及医药卫生人员提供合理选择卫生技术的科学信息和循证依据[10]。快速HTA是根据用户需求，针对某一具体问题，简化系统评价的方法，获取当前最佳证据并快速合成证据以满足决策者需求的方法[11]。目前，国际上许多卫生行政部门和医院等已逐步将快速HTA应用在药品等卫生技术的准入、支付与引进的决策过程中。本研究采用快速HTA的方法，对血必净注射液在临床应用的有效性、安全性和经济性进行快速HTA，并对血必净注射液在COVID-19中的药学监护进行探讨，以期为决策者提供该药品的临床获益、风险及经济学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准和排除标准

1.1.1纳入标准

有效性与安全性评价：① 研究对象：不限。② 干预措施：血必净单药或与其他药物联用，剂量和疗程不限。③ 对照措施：安慰剂、其他阳性对照药物，剂量和疗程不限。④ 结局指标：不限。⑤ 研究类型：HTA报告和系统评价/Meta分析。经济性评价：纳入评价血必净对比安慰剂或其他阳性治疗药物的经济学研究。

1.1.2排除标准

① 重复发表的文献。② 无法获得全文的文献。③ 对于同一研究组发表的不同版本的HTA报告或系统评价/Meta分析，仅纳入最新版。

1.2 方法

1.2.1检索策略

计算机检索Pubmed、Embase、the Cochrane Library、CNKI、CBM、CRDWeb、国际卫生技术评估协会(Health Technology Assessment international, HTAi)、国际卫生保健技术评估协会(International Society of Technology Assessment in Health Care, ISTAHC)、国际卫生技术评估机构协作网(the International Network of Agencies for Health Technology Assessment, INAHTA)等各大卫生技术评估网站。为全面获取有关研究，只用“血必净”和“xuebijing”作为关键词进行全文检索或主题检索。检索时限从建库至2020年4月。

1.2.2文献筛选

由2名评价者独立地根据纳入标准和排除标准筛选文献。使用预先设计的数据提取表分别对纳入的研究进行数据和信息提取，内容包括研究的基线数据和各指标的结局。对于经济学研究，还应提取研究视角、模拟队列人数、模型等信息。

1.2.3质量评价

采用a measurement tool to assess systematic reviews 2(AMSTAR 2)量表进行系统评价/Meta分析；采用consolidated health economic evaluation reporting standards(CHEERS)量表进行经济学研究；采用 INAHTA 制定的HTA checklist评价HTA报告质量。

1.2.4数据分析

根据研究类型，采用描述性分析方式对纳入的系统评价/Meta分析、药物经济学研究和HTA报告的研究结论进行分类汇总与总结。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据检索策略共检索文献8956篇，剔重及阅读文题和摘要后初筛得到201篇。进一步获取全文进行复筛，最终纳入31项研究[12-42]。其中，系统评价/Meta分析31篇，尚无相关经济性研究。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征和质量评价

纳入系统评价/Meta分析的基本特征及质量评价结果见表1。

表1 纳入系统评价/Meta分析的基本特征和质量评价结果

(续表)

(续表)

AChE：acetylcholinesterase，乙酰胆碱酯酶；ALT：alanine aminotransferase，丙氨酸转氨酶；APACHE Ⅱ：acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，急性生理与慢性健康Ⅱ评分；APTT：activated partial thromboplastin time，活化部分凝血活酶时间；ARDS：acute respiratory distress syndrome，急性呼吸窘迫综合征；CK：creatine kinase，肌酸激酶；CK-MB：creatine kinase-MB，心肌型肌酸激酶同工酶；Cr：creatinine，肌酐；CRP：C-reactive protein，C反应蛋白；CT：conventional therapies，常规治疗；D-D：D-Dimer，D-二聚体；LPS：lipopolysaccharide，脂多糖；Fib：fibrinogen，纤维蛋白原；ICU：intensive care unit，重症监护病房；IL-6：interleukin-6，白细胞介素-6；HLA-DR：human leukocyte antigen-DR，单核细胞人白细胞DR抗原；MDA：malondialdehyde，丙二醛；MODS：multiple organ dysfunction syndrome，多器官功能障碍综合征；NEU：neutrophil，嗜中性粒细胞计数；NF-κB：nuclear factor kappa-B，核因子κB；PCT：procalcitonin，降钙素原；PLT：platelet，血小板；PO2/FiO2：oxygenation index，氧合指数；PT：prothrombin time，凝血酶原时间；SaO2：arterial oxygen saturation，动脉血氧饱和度；SOD：superoxide dismutase，超氧化物歧化酶；SIRS：systemic inflammatory response syndrome，全身炎症反应综合征；TNF-α：tumor necrosis factor-alpha，肿瘤坏死因子-α；TT：thrombin time，凝血酶时间；UTI：ulinastatin，乌司他丁；WBC：white blood cell，白细胞计数；XBJ：xuebijing，血必净

2.3 纳入文献的描述性分析

2.3.1脓毒症

5项研究[14，20，23，29，31]对在常规治疗的基础上加用血必净治疗脓毒症患者的有效性和安全性进行了评价。结果显示，加用血必净可有效提高患者的生存率，降低死亡率和急性生理与慢性健康Ⅱ评分(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ评分)。凝血功能方面，加用血必净可有效改善患者凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)和凝血酶时间(thrombin time，TT)水平，但在提高血小板(platelet，PLT)计数效果方面存在争议。炎症指标方面，加用血必净可有效改善白细胞(white blood cell，WBC)计数、降钙素原(procalcitonin，PCT)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)。免疫功能方面，加用血必净可有效提高患者的CD4+T淋巴细胞水平和CD4+/CD8+T淋巴细胞比值，但对CD8+淋巴细胞水平无显著影响。安全性方面，各研究无不良反应报道。

2项研究[28，30]结果显示，在常规治疗的基础上加用血必净可有效降低脓毒性休克患者的观察期死亡率，提高总有效率，改善APACHE Ⅱ评分；具体实验室指标方面，可有效降低WBC、PCT和CRP水平。

乌司他丁是体内天然的抗炎物质，通过抑制炎症介质的产生和释放，保护血管内皮，改善毛细血管通透性、组织低灌注和微循环，保护器官功能。推荐用于重症感染性休克患者[43]。7项研究[17，20-21，31-33，36]结果显示，与单用乌司他丁相比，联合血必净可显著降低死亡率、APACHE Ⅱ评分和MODS发生率，缩短机械通气时间和重症监护病房(intensive care unit，ICU)住院时间，降低TNF-α、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、PCT和脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)水平。

2.3.2肺部感染

3项研究[13，22，24]对血必净辅助治疗肺部感染特别是重症肺炎的效果进行了评价。结果显示，血必净辅助治疗肺部感染可有效降低患者的体温、WBC、CRP、IL-6、IL-8、TNF-α、氧分压、动脉血氧饱和度(arterial oxygen saturation，SaO2)，提高有效率。但在降低死亡率方面无显著效果。

2.3.3急性胰腺炎

3项研究[12，19，26]对血必净治疗急性胰腺炎的有效性和安全性进行了评价。结果显示，在常规治疗的基础上加用血必净可有效降低患者的死亡率，提高有效率，缩短住院时间、腹痛缓解时间和淀粉酶恢复正常时间，降低WBC和LPS水平。不良反应方面，仅2项试验报道了血必净组的不良反应。

2.3.4ARDS

2项研究[27，40]评价了血必净治疗ARDS的效果。结果显示，在常规治疗的基础上加用血必净可降低患者死亡率，提高有效率，提高患者的PO2/FiO2，降低CRP、TNF-α和IL-6水平，降低APACHE Ⅱ评分和肺损伤评分，缩短机械通气时间和ICU住院时间。

2.3.5肝硬化自发性细菌性腹膜炎

1项研究[34]对在抗菌药基础上应用血必净治疗肝硬化自发性细菌性腹膜炎的有效性和安全性进行了评价。结果显示，加用血必净可提高患者的总有效率和完全缓解率，降低肝性脑病、肝肾综合征等肝硬化相关并发症发生率。

2.3.6MODS

1项研究[38]评价了血必净治疗MODS的效果。结果显示，加用血必净可降低MODS患者死亡率、APACHE Ⅱ评分和Marshall评分，降低IL-6、TNF-α，提高PLT和改善PT水平，但对改善APTT无显著效果。

4项研究[15，18，37，42]显示，在常规治疗的基础上应用血必净可有效降低百草枯中毒患者肺纤维化发生率，改善肾功能损害情况，提高6个月存活率。1项研究[39]显示，血必净可有效降低急性有机磷中毒患者的观察期死亡率和住院时间。1项研究[25]系统评价了血必净在临床应用的不良反应发生率，适应证涉及慢性阻塞性肺病、慢性阻塞性肺疾病急性加重、脓毒症、脓毒血症并弥散性血管内凝血、恶性肿瘤发热、术后肺炎、急性胰腺炎、急性脑梗死、银屑病、乙型肝炎、肺源性心脏病、泌尿系感染、小儿毛细支气管炎和多器官功能衰竭。结果显示，血必净组不良反应发生率显著低于对照组。

3 讨论

3.1 血必净注射液的药理作用

现代药理学研究发现，血必净具有调控炎症反应、抗氧化应激反应、调节机体免疫反应、调节凝血功能、抗多种疾病引发的LPS反应和抗休克作用[44]。基于网络药理学和分子对接预测血必净注射液治疗COVID-19潜在靶点及分子机制的研究显示，血必净注射液中活性成分30个，可作用于200余个靶点[45]。研究表明，血必净注射液中的羟基红花黄色素A、绿原酸、丹酚酸B与COVID-19关键靶点PRKCB、TNF及RELA的分子结合性较好，提示羟基红花黄色素A、绿原酸及丹酚酸B等可能是血必净注射液治疗COVID-19的潜在成分[45-46]。

3.2 血必净注射液的使用方法及注意事项

血必净注射液应静脉注射。SIRS者使用本品50 ml加0.9%氯化钠注射液100 ml静脉滴注，在 30～40 min内滴完，bid。病情重者，tid。MODS者100 ml本品加0.9%氯化钠注射液100 ml静脉滴注，在30～40 min内滴完，bid。病情重者，tid或q6h。其禁用于妊娠期妇女、14岁及以下的儿童，以及对于红花、赤芍、川芎、当归、丹参及成分中所列辅料过敏或有不良反应病史者。在用药过程中，需监测患者有无出现发热、喘促、神志等全身炎症反应的症状及体征变化，特别是静脉滴注初始30 min内，如发现异常，立即停药并对症处理。由于本品存在过敏性休克的不良反应，应在有抢救条件的医疗机构使用[47]。

关于药物联合使用问题，由于本品含丹参、赤芍。根据“十八反”配伍禁忌，藜芦反诸参及芍药(赤芍、白芍)，故不宜与含藜芦的药物联用。此外，血必净注射液与氢化可的松、头孢曲松钠、左氧氟沙星和青霉素钠等药物联用，指标成分在配伍后均呈现降解趋势。与头孢曲松钠直接配伍后，常温下静置随着时间的变化，溶液颜色逐渐加深，8 h时接近红褐色[48]。

3.3 血必净注射液不良反应

血必净注射液的不良反应包括全身性损害，如过敏性休克、寒战、发热等；皮肤损害，如皮疹、瘙痒等；心血管系统损害，如心悸、血压变化等；神经系统损害，如头晕、头痛等；呼吸系统损害，如胸闷、憋气等；消化系统损害，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等；泌尿系统损害，如尿频、尿急、尿痛、血尿等[47]。

3.4 血必净注射液临床应用的循证证据评价

目前，血必净注射液在脓毒症、脓毒性休克、肺部感染特别是重症肺炎、急性胰腺炎、ARDS、肝硬化自发性细菌性腹膜炎、MODS、百草枯中毒和急性有机磷中毒等多个领域均有较为全面的研究。

严重脓毒症与脓毒性休克是ICU内主要的致死病因之一，治疗费用高。脓毒性休克是指脓毒症合并器官功能障碍或灌注不足，以及当给予液体复苏后血压下降仍不能得到改善的临床危重病症[49]。血必净注射液作为我国复方中药制剂及国家中药保密品种之一，自1998年经原国家药品监督管理局批准进入临床研究阶段以来，现已成为治疗脓毒症和MODS的国家级二类新药[27]。本研究结果显示，血必净注射液对脓毒症患者的死亡率、APACHE Ⅱ评分、凝血功能、炎症因子和免疫功能方面均有较好的效果。此外，在乌司他丁的基础上加用血必净注射液可更好地降低死亡率、APACHE Ⅱ评分和MODS发生率，缩短ICU住院时间。

肺部感染通常是由病毒和细菌引起的感染性疾病，其中革兰阴性菌在被杀死的同时尚可促使细菌内毒素释放。内毒素是致SIRS的主要原因之一[13]，故对内毒素的治疗有助于感染控制及病情好转。本研究显示，血必净注射液可有效降低肺部感染，特别是重症肺炎的体温、WBC等炎症因子水平，提高有效率。中剂量在50～100 ml时，血必净注射液的辅助治疗作用最为明显。

急性胰腺炎是常见的急腹症之一。研究显示[12]，在急性胰腺炎的发展过程中，胰酶异常激活，从而引起白细胞激活，导致大量炎症介质释放入血。《中国急性胰腺炎诊治指南(草案)》[50]中指出，由于炎症介质释放、血液循环障碍在急性胰腺炎发病中起重要作用，推荐应用血管活性物质。血必净注射液具有活血化瘀、疏通经络的作用，可以维持抗炎、促炎平衡，避免过度炎症反应对自身的损害[19]。本研究显示，血必净注射液可有效降低急性胰腺炎患者的死亡率，缩短住院时间、腹痛缓解时间和淀粉酶恢复正常时间，降低炎症因子水平，且安全性良好。

ARDS是指非心源性疾病的各种肺内以及肺外致病因素作用于机体后，导致急性弥漫性肺损伤和急性进行性呼吸衰竭，典型临床表现为顽固性低氧血症和呼吸窘迫，是临床上最常见的急性呼吸衰竭，病死率高达30%～40%[51]。本研究显示，血必净注射液可有效提高治疗效果，包括患者的PO2/FiO2、炎症因子水平、APACHE Ⅱ评分、肺损伤评分、机械通气时间和ICU住院时间。

此外，血必净注射液在肝硬化自发性细菌性腹膜炎、MODS、百草枯中毒、有机磷中毒中也表现出较好的治疗效果。

安全性方面，多数研究未报道相关不良反应，已报道的不良反应发生率低且程度较轻，常见反应包括恶心、腹痛、干咳等，经停药或对症处理后可消失或缓解，总体安全性良好。

3.5 血必净注射液在COVID-19中应用的价值和问题

既往循证证据肯定了血必净注射液在临床多个领域应用的有效性和安全性。中国中医科学院中医临床基础医学研究所新型冠状病毒肺炎协作组发布的《基于循证的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)中医治疗建议》收集了国内不同地区和学会针对血必净注射液对COVID-19的推荐意见。建议指出，血必净注射液可用于症见发热、喘促、心悸、烦躁，因感染诱发的SIRS，也可配合治疗MODS的脏器功能受损期。证据等级Ⅱa级，推荐强度中[52]。但目前针对血必净注射液在COVID-19中应用的临床研究尚处于初期阶段。截至2020年4月，国内已有两项(注册号：ChiCTR2000030388和ChiCTR2000029381)关于血必净注射液在重症COVID-19中应用的临床试验被注册开展，其治疗效果与安全性尚处于摸索阶段。

针对血必净注射液的临床应用及其在COVID-19中应用的诊疗方案推荐仍存在以下问题和注意事项。《新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案(试行第二版)》[48]中指出对于重症患者，推荐予血必净注射液100 ml加0.9%氯化钠注射液250 ml，qd，同时加用生脉注射液100 ml加0.9%氯化钠注射液250 ml，qd。首先，血必净注射液说明书中明确指出，本品应使用0.9%氯化钠注射液作为溶媒，与推荐意见相符。但血必净注射液的辅料包含葡萄糖，其与氯化钠进行配伍是否会影响溶液稳定性？根据穆殿平等[53]的研究显示，血必净注射液与5%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液配伍之后，8 h内红花黄素A成分相对稳定、pH基本保持稳定；并指出血必净注射液可在5%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液中配伍，不适于以10%葡萄糖注射液作溶媒。其次，说明书中指出本品应单独使用，禁忌与其他药品在同一容器中混合配伍。联合使用其他药品时，需用50 ml 0.9%氯化钠注射液进行间隔。值得关注的是，生脉注射液说明书推荐溶媒为5%葡萄糖注射液，未提及0.9%氯化钠注射液。杜红芳等[54]的研究显示，生脉注射液与0.9%氯化钠注射液配伍后可能会因盐析作用而产生大量不溶性微粒，增加不良反应的发生率。故两药联用时，是否选择5%葡萄糖注射液作为间隔液安全性更佳？此外，血必净说明书中还特别强调，本品不宜联用其他中药注射剂。如确需使用，应加强监测。故对于COVID-19重症患者，血必净注射液和生脉注射液联合应用时，应强调间隔使用并加强监护。第三，血必净注射液说明书中指出本品须按说明书规定稀释后使用，且应现配现用。但说明书未给出药品配制后的使用时限以及是否可在静脉药物调配中心(Pharmacy Intravenous Admixture Services,PIVAS)进行配制。穆殿平等[53]的研究显示，血必净注射液微粒数随放置时间的延长均呈现上升趋势。与5%葡萄糖注射液配伍后溶液放置1 h后微粒数多于0.5 h(P<0.01)，与10%葡萄糖注射液配伍后微粒数超标，与0.9%氯化钠注射液配伍后放置4 h微粒数多于0.5 h(P<0.01)。研究结论为血必净注射液在以5%葡萄糖注射液作溶媒时应现用现配，不适于PIVAS模式。第四，血必净注射液说明书中给出的贮藏条件为密闭，避光，置阴凉干燥处不超过20 ℃。而在临床应用中，可能需室温放置药品，血必净注射液室温贮藏的条件尚无标准。

综上，既往证据表明，血必净注射液在临床应用具有较好的有效性和安全性。但其在COVID-19中应用尚无试验证据，且说明书用法和注意事项等内容尚存争议，有待完善。