基于“肾络癥瘕”理论探讨王耀献教授治疗慢性肾衰竭的用药规律

2020-10-12刘梦超王明哲肖遥王梦迪沈存赵文景

世界中医药 2020年17期

刘梦超王明哲肖遥王梦迪沈存赵文景

摘要目的：总结基于“肾络癥瘕”理论探讨王耀献教授治疗慢性肾衰竭的用药规律及其学术经验。方法：选取2013年12月至2017年12月王耀献教授于北京中医药大学东直门医院门诊诊治慢性肾衰竭患者共270例，选取其首诊处方共270首。通过关联规则及复杂熵聚类等方法分析其用药规律及组方特点。结果：本研究共纳入处方270首，涉及药物184种;通过关联规则挖掘方法，将支持度设置为“81”，置信度为“0.8”，共得到常用药物组合114个。选择相关系数为8，惩罚系数为2，通过无监督的熵层次聚类算法，通过演化及进一步聚类，获得10个新处方。寒性药、温性药、平性药应用最多，热性药最少。应用味甘者次数最多，味苦、味辛、味咸、味酸者次之，味涩者最少。归肝经者最多，归脾经、肾经次之，其次分别为归胃、肺、心、胆、大肠、小肠、膀胱、心包、三焦等经者。结论：通过数据挖掘方法客观总结了王耀献教授以“肾络癥瘕理论”为核心，治疗多样化、个体化的用药特点。

关键词肾络癥瘕;中医传承辅助平台; @ 王耀献;慢性肾衰竭;治疗经验;用药规律;关联规则;网络可视化

Abstract Objective：To study the medication rules of professor WANG Yaoxian for chronic renal failure（CRF）based on the theory of miniature mass of renal collateral and to summarize the academic experience.Methods：A total of 270 first prescription by Prof.WANG Yaoxian for treating chronic renal failure were collected.The association rules，complex entropy clustering and other methods were used to analyze the medication rules and the characteristics of the prescriptions.Results：1）A total of 270 prescriptions were included，involving 184 drugs; 2）Through association rule mining，the support was set to“81”and the confidence was“0.8”.A total of 114 commonly used drug combinations were obtained.3）Choose a correlation coefficient of 8 and a penalty coefficient of 2.Through unsupervised entropy hierarchical clustering algorithm，through evolution and further clustering，10 new prescriptions are obtained.4）In terms of four qi，cold medicine，warm medicine and calm medicine are most used，and heat medicine is the least.5）In terms of the five flavors are concerned，those who use sweetness are the most frequently used，followed by bitter，bitter，salty，and sour，and those with astringent least.6）In terms of menstruation，the hepatic meridian is the most，followed by the spleen meridian and the kidney meridian，followed by the stomach，lung，heart，gallbladder，large intestine，small intestine，bladder，pericardium，and Sanjiao etc.Conclusion：The data mining method is used to objectively summarize the characteristics of Professor Wang Yaoxian′s treatment of diversified and individualized medication with“miniature mass of renal collateral”as the core.

Keywords Miniature mass of renal collateral; TCM inheritance auxiliary platform; @ WANG Yaoxian; Chronic renal failure; Treatment experience; Laws of medication; Association rules; Visualization of network

中圖分类号：R249文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.17.013

慢性肾衰竭是各种慢性肾脏病引起的肾功能损害及与此相关的代谢紊乱和临床症状组成的综合征，属中医学“关格”“水肿”“癃闭”“虚劳”“溺毒”等范畴，其病往往累及多个脏腑，迁延日久，病症繁杂，多属本虚标实[1-3]。王耀献教授积累多年肾脏病诊疗经验，提出肾络癥瘕理论为慢性肾脏病的核心病机，临床疗效卓著。我们整理王耀献教授治疗慢性肾衰竭首诊方共270首，运用中医传承辅助平台[4-5]（V2.5），分析其组方用药规律，以期为中医临床治疗慢性肾衰竭提供参考与思路。

1 资料与方法

1.1 一般資料

选取2013年12月至2017年12月王耀献教授于北京中医药大学东直门医院门诊诊治慢性肾衰竭患者共270例，选取其首诊处方共270首。其中男145例（53.7%），女125例（46.3%），平均年龄（53.65±14.21）岁，平均病程（100.54±96.84）个月，慢性肾脏病[6]（CKD）3期97例，CKD4期81例，CKD5期92例。

1.2 纳入标准

符合2003全国中西医结合肾病学术会议形成的《肾脏病诊断与治疗及疗效标准规范》[7]中慢性肾衰竭的诊断标准;年龄18～75岁。

1.3 排除标准排除已进入肾脏替代治疗患者;或合并严重感染，心、脑、肺、血液等其他系统危重症;或数据资料严重缺失或不准确者。

1.4 数据分析

应用软件采用中国中医科学院中药研究所提供的“中医传承辅助平台（V2.5）”。数据录入与审核，由专人将符合标准的处方录入该系统，对药物名称进行统一规范，录入完成后由双人负责数据审核，以确保数据准确性。

1.4.1 频次统计通过“中医传承辅助系统V2.5”中“方剂分析”功能，将处方中每味药物出现的频次从高到低进行排序。

1.4.2 组方规律分析进入“组方规律”分析模块，通过关联规则分析，分析所得组合的组方规律，并实现网络可视化展示。

2 结果

2.1 用药频次将纳入的270首慢性肾衰竭首诊处方进行药物频次统计，共涉及中药184种，其中频次大于20的中药共59种。见表1。

2.2 基于关联规则分析的慢性肾衰竭组方规律分析

通过关联规则挖掘方法，将支持度设置为“81”，（表示至少有81首方剂中出现，占总处方数的30%），置信度0.8（表示关联规则中，当“->”左侧药物出现后，右侧药物或药物组合出现的概率），共得到常用药物组合114个，包含核心中药12味，选取频率较高的药物组合进行列举如下。见表2、表3。药物组合的关联规则见表4，并将药物之间的关联进行网络展示。见图1。

2.3 基于无监督的熵层次聚类的新处方分析

在以上核心组合基础上，选择相关系数为8，惩罚系数为2，按其约束，通过无监督的熵层次聚类算法，演化出可聚类成新处方的药物组合有10对。通过进一步聚类，获得10个新处方。见表5。

2.4 四气、五味及归经统计在所有处方用药中，在中药四气方面，应用寒性药共1 446次（35.59%），温性药1 282次（31.55%），平性药1 041次（25.62%），凉性药272次（6.69%），热性药22次（0.54%）。见图2。在五味方面，应用味甘者次数最多，共2 490次，占40%，味苦者1 449次（23%）、味辛者1 044次（17%）次之，余分别为味咸者620次（10%），味酸者480次（8%），味涩者146次（2%）。见图3。在药物归经方面，归肝经者最多（2 601次，占24.96%），归脾经、肾经次之，分别为1 690次（16.22%）、1 685次（16.17%），其次分别为归胃、肺、心、胆、大肠、小肠、膀胱、心包、三焦等经者。见图4。

3 讨论

王耀献教授治疗慢性肾衰竭的处方核心基于肾络癥瘕理论，该理论基于中医肾病的认识、癥瘕聚散理论及络病学说。结合现代医学肾纤维化的病理进程，王师认为肾脏病的病机为外感或内伤所致的人体正气亏虚，或毒阻血脉，或气虚血瘀，久病入络，最终导致气滞、水湿、血瘀及浊毒等实邪互结不通而形成“微型癥瘕”聚积于肾络，进而作为病理因素继续损伤肾脏本身，以此恶性循环，终致各种肾脏疾病的形成[8-9]。王耀献教授将“聚散”的古代哲学涵义延伸，认为聚散消长失衡是肾络癥瘕形成的核心病机[10]，常应用消癥散结法治疗慢性肾脏病，并创制和解聚散方（又名肾炎防衰液），方含生黄芪、当归、海藻、生牡蛎、穿山甲、熟地黄、大黄，以扶正活络，消癥散结，和解聚散。

为了进一步分析王耀献教授辨治肾病的方药规律，我们首先对270首慢性肾衰竭首诊处方进行频数分析，其中频次最多的前十味为生黄芪、三七、生牡蛎、海藻、川牛膝、鳖甲、红花、茯苓、菟丝子、葛根。在关联规则分析中，三七、生黄芪、生牡蛎、海藻、红花、川牛膝、菟丝子、葛根、鳖甲等出现频率最高，核心组合为生黄芪、三七、鳖甲、生牡蛎、海藻、葛根、红花、茯苓、川牛膝、菟丝子、车前子。其中，生黄芪、生牡蛎、海藻为和解聚散方原方主药，在和解聚散方中生黄芪补气扶正为君，生牡蛎、海藻软坚散结为臣。原方中另一臣药穿山甲现已弃用，多配伍三七、鳖甲、葛根、红花等与山甲功用相类的药物增软坚活血消癥散结之力。目前，多项和解聚散方相关研究表明，该方可抑制过鞘氨醇激酶1-1磷酸鞘氨醇（SphK1/S1p）信号通路[11]，肾组织蛋白激酶C-βⅡ（PKC-βⅡ）的表达[12]，减轻氧化应激反应[13]，下调肿瘤坏死因子-α（TNF-α）[11]、核因子-κB）[11，14]、肿瘤生长因子-β1（TGF-β1）[15]，减少结缔组织生长因子（CTGF）、层粘连蛋白（LN）[16]、α-平滑肌肌动蛋白的（α-SMA）[17]的表达，以延缓肾纤维化的发展。亦有相关临床研究亦证实其疗效[18]。

王耀献教授基于肾络癥瘕理论的消癥散结法并非单一地软坚散结、活血化瘀。肾络微型癥瘕的形成是随病情迁延，虚与实的阴阳演变，多种病理产物共同作用的结果，根据慢性肾脏病患者的病情，王师以和解聚散方为主，将辨病、辨证、辨证三者有机结合，采用扶正、开郁、活血、涤痰、利湿、清热、软坚、解毒等多种方法消癥散结。上述结果鲜明地体现和解聚散方在王师处方中的核心地位，同时我们发现在这些处方中共应用多达184种中药，体现了王师消癥散结法治疗肾脏病的多样性与个体化。

我们通过无监督熵层次聚类方法，将王耀献教授常用药物组合归纳出10个新处方：其中方1（生牡蛎、三七、海藻、车前草）为和解聚散方加减，以祛邪为主，可活血利水软坚散结;方2（郁金、猫须草、苏叶、百合）调气开郁清热利湿;方3（郁金、秦艽、金钱草、鸡内金）可清热化湿利胆，可用于肝胆湿热者;方4（桔梗、川芎、桃仁、川续断）与方5（桔梗、桂枝、薤白、仙茅）均重视补益的同时通调气血;方6（黄芩、菟丝子、红花、车前子、覆盆子）为王耀献教授常用五子衍宗丸加清热活血之品;方7（黄芩、鳖甲、红花、党参、生黄芪、车前子、葛根）中葛根为其常用药，可“解肌退热，生津止渴，透疹，升阳止泻，通经活络”，既可与芩连相伍清热解表，又可与红花、鳖甲等同用舒经活络，另予党参、黄芪等扶正之品，加车前子以使邪有去路;方8（当归、猪苓、炒白术、川芎、桃仁）重在补气活血以利水;方9（忍冬藤、秦艽、海金沙、萆薢）四药可祛风活血、清热除湿，常用于痛风患者;方10（白薇、石斛、赤芍、北沙参、知母）重在滋阴活血。除方1外重在祛邪外皆为攻补兼施，各方侧重不同，体现慢性肾衰竭病证的复杂性与治疗的多元化。

在用药的四气方面，王耀献教授寒温并用，应用寒性药、温性药、平性药较多;热性药应用最少，体现了其顾护肾阴，多以温性药物缓温其阳，以避免药物过热过燥伤阴。在五味方面，基于肾病“本虚标实”之本质，以味甘补益和中者为多，重在扶正;味苦、味辛者次之，可泄邪、燥湿、发表、行气血;味咸者可软坚散结，为“肾络癥瘕”理论中治以消癥散结法的重要组成部分;收敛固涩的酸味、涩味最少，以防邪留之弊。在应用药物的归经方面，以归肝经最多，脾、肾、胃、肺、心次之。多脏腑的功能失常参与了肾络癥瘕的形成。王耀献教授认为肝为五脏之贼，肝失疏泄则不通，癥瘕聚则难散，需重视“从肝论治”肾脏病，肝肾关系密切，而“肝病最易延及它脏”及“肝郁诸病乃生”，肝肾同居下焦，母子相生，精血互生，生理上肝阴和肾阴相互滋养，病理上往往肾病及肝，肝病及肾，或肝肾同病。遣方用药常用疏肝、柔肝、清肝、平肝之品，处方常予四逆散、四物汤、滋水清肝饮、天麻钩藤饮等加减[19]。王耀献教授在脾胃、心、肺方面根据病情从脏腑论治，同时提出在辨病-辨证-辨证的基础上，早期重视“肺肾轴”[20]，中期重视“脾肾轴”，晚期还需重视“心肾轴”[21-23]等为不同时期脏腑辨证的用药重点。

综上所述，运用中医传承辅助软件，基于“肾络癥瘕”理论，通过客观数据分析王耀献教授治疗慢性肾衰竭的方药规律，列举其常用方药、组合，体现了王师用药遣方以“肾络癥瘕理论”为核心，治疗多样化、个体化的用药特点，以期中医药治疗慢性肾衰竭提供思路与经验。本研究的不足之处为样本量有待进一步扩大，未进行进一步细化的疾病、证型、症状等用药规律分析。王耀献教授治验颇丰，其经验有待进一步的深入挖掘。

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