基于网络药理学探讨“丹参-葛根”药对治疗缺血性脑卒中的机制

杨长花 卫昊 刘峰 许刚 张彦民 王月茹

摘要 目的：探讨“丹参-葛根”药对治疗缺血性脑卒中的成分、靶点、活性、通路，为探讨中药药对的分子作用机制提供科学依据。方法：通过网络药理学平台，分析“丹参-葛根”药对的活性成分、作用靶点及通路，探讨中药药对的分子作用机制。结果：预测到关键成分16个，相关核心靶标28个，相关通路30个，药对发挥作用的成分有丹参环庚三烯酚酮、柳杉酚、弥罗松酚、齐墩果酸、刺五加苷A、琥珀酸、熊果酸、黄芩苷、花生油酸、鼠尾草酚、胡萝卜（甾醇）苷、葛根皂醇B甲酯、大豆素、染料木素、刺芒柄花素、槐花皂苷Ⅲ等;核心靶标主要集中在COX family，ATP family，PTGS2等，涉及的主要通路有趋化因子信号通路、Toll受体信号通路、氧化磷酸化、cGmp-pkg信号通路等，显示“丹参-葛根”治疗缺血性脑卒中可能与抗氧化、抗炎保护等有关。讨论：“丹参-葛根”所含成分可能通过抑制炎性反应、抗氧自由基等来治疗缺血性脑卒中。

关键词 整合药理学;丹参;葛根;药对;缺血性脑卒中;脑卒中;分子药理;配伍

Abstract Objective：To explore the composition，target，activity and pathway of ‘Salviae Miltiorrhizae Radix Et Rhizoma and Puerariae Lobatae Radix in the treatment of ischemic stroke and to provide scientific evidence for molecular mechanism of Traditional Chinese medicine drug pair.Methods：This paper analyzed the active ingredients，action targets and pathways based on network pharmacology platform.Results：A total of 16 crucial ingredients and 28 core targets and 30 related pathways were predicted in the study，and active compositions of the drug pair were miltipolone，sugiol，ferruginol，oleanolic acid，eleutheroside A，succinic acid，ursolic acid，baicalin，arachidic acid，salviol，Carrot （sterol） glycoside，kudzusapogenol B methyl ester，daidzein，genistein，Formononetin，Kaikasaponin Ⅲ etc; the core target were mainly concentrated in COX family，ATP family，PTGS2 etc; main pathways are chemokine signaling pathway，toll-like receptor signaling pathway，oxidative phosphorylation，cGMP-pkg signaling pathway，etc.It showed that ‘Salviae Miltiorrhizae Radix Et Rhizoma and Puerariae Lobatae Radix in the treatment of ischemic stroke may be related to antioxidant，anti-inflammatory protection.Conclusion：The components of ‘salviae miltiorrhizae radix et rhizoma and puerariae lobatae radixcan treat ischemic stroke by inhibiting inflammatory and anti-oxygen free radical.

Keywords Network pharmacology; Salviae Miltiorrhizae Radix Et Rhizoma; Puerariae Lobatae Radix; Drug pair; Ischemic stroke; stroke; Molecular pharmacology; Compatibility

中图分类号：R285文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.17.006

脑卒中分为出血性脑卒中和缺血性脑卒中，缺血性脑卒中是由于局部脑动脉血流突然减少或停止，造成脑组织缺血缺氧，甚至坏死，引起脑功能损伤的血管性事件[1]。缺血性脑卒中占全部脑卒中的86%，故将缺血性脑卒中又称为脑卒中，是一种高发于肥胖、冠心病、高血压、糖尿病、高胆固醇症等基础疾病中老年人的脑血管疾病，包括脑血栓、腔隙性梗死、脑栓塞等不同类型的疾病[2]。据统计国内每200万人中有70%～80%的脑卒中患者出现不同程度的功能障碍，严重影响患者的生命质量[3]。脑卒中发病凶险、致残率和致死率高，对人类健康危害巨大，随着我国老龄化的不断加剧，脑卒中呈逐年发病上升的趋势，给老年人生活带来很大的影响[4-5]。

丹参葛根药对源于《施今墨药对》，具有活血化瘀，祛瘀生新之功效，主要用于治療冠心病、心绞痛[6]。缺血性脑卒中中医认为病机是血瘀经脉，治疗上是疏其气血，令其调达，即是活血化瘀[7]，丹参是活血化瘀药物之首，丹参和葛根药性不同，合用增强活血化瘀的功效，配伍为相使。丹参味苦，性寒，入心、心包、肝经，苦泄经引，对病灶部位产生活血化瘀的作用。葛根活血化瘀功效记载较少，葛根味辛、甘，性凉，入脾、胃经，辛能散能行，具有发散、行气的作用，气行则血行，促进血液的运行[8]，而产生活血的作用;甘能补，作用趋向在脾胃，即葛根主要补脾胃的气血，脾胃气血充盈，能够正常的运化水谷精微，保证了气血的有效供给，使气血津液能够正常的生成和输布，这样改善了缺血性脑卒中的血液瘀滞状态。丹参-葛根配伍，苦活血，甘升阳，升阳化瘀，寒凉化蕴热，散瘀血而促血行。丹参为唇形科植物丹参（Salvia miltiorrhiza Bge.）的干燥根和根茎，具有活血祛瘀，通经止痛等功效[9]。丹参含有脂溶性和水溶性等活性成分[10]，具有抗血栓、改善微循环、抗氧化、调节免疫等多种药理作用。葛根为豆科植物野葛[Pueraria lobata（Willd.）Ohwi]的干燥根[11]，具有生津止渴、升阳止泻、通经活络等功效。葛根中含有异黄酮类（如葛根素）、三萜类化合物等活性成分[12]，具有改善微循环、抗氧化、抗凝血等药理活性[13]。张学文教授认为丹参与葛根配对治疗脑中风中发挥着不可替代的作用[14]。

中药药材名称大全（The Encyclopedia of Traditional Chinese Medicine，ETCM）（http：//www.nrc.ac.cn：9090/ETCM/）是中草药和中药配方的全面化和标准化信息网络药理学研究平台[15]，用于中药成分、草药和配方的目标基因预测，是研究中药单味、配方、成分、基因靶点以及相关途径或疾病之间的关系或建立网络的大数据库，可以构建中药的多成分、多靶点、多通路的分子研究体系。TCM是研究药物成分、疾病靶标、药物靶标、通路等的数据库[16-17]。本研究借助整合药理学的方法，以丹参-葛根为研究对象，统计丹参-葛根在中药成方制剂中联合使用情况，构建中药药对、成分、活性、靶点、通路之间的关联性，揭示丹参-葛根治疗脑卒中的作用机制，为阐明中药药对的作用机制提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

葛根-丹参配伍的用药规律分析主要是利用中医传承辅助平台2.5软件中的中药成方制剂数据库，检索同时含丹参、葛根的方剂，通过治疗疾病频次统计，从临床成方方面探讨丹参-葛根药对治疗疾病的主要类型。

1.2 方法

1.2.1 葛根与丹参化学成分库构建

登录整合药理学平台ETCM和TCM，在检索对话框内输入任务[18]，即可从“中药成分数据库”中搜集出相关化学成分，结果丹参96个成分、葛根33个化学成分。

1.2.2 候选靶标预测

中药整合药理学平台采用二维结构相似性搜素，获取作用靶标[19-20]。在整合药理学平台界面，输入脑卒中的英文“stroke”作为关键词进行检索，勾选出检索出来的所有靶标，即为疾病靶标数据库中收集脑卒中的已知治疗靶标[21]。在中药靶标预测界面，将相似性打分值设定为Score≥0.8，所有得到的靶标即为丹参-葛根药对的潜在靶标[22]。

1.2.3 网络构建与分析

平台镶嵌了许多蛋白质-蛋白质相互作用结构域，基于数据库进行丹参-葛根药对的药物靶标和疾病靶标的网络构建和可视化报告。建立中药靶标、疾病靶标、候选靶标之间的关系，挖掘中药缓解疾病症状关键病理环节的分子机制，构建“中药-成分-疾病-核心靶标-关键通路”的多层次网络关联图。

1.2.4 基因功能分析和代谢通路分析

整合药理学平台可以进行基因功能和通路富集功能，数据库来源http：//www.geneontology.org（GO）和Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，http：//www.genome，jp/kegg/（KEGG）。

2 结果

2.1 丹参-葛根药对的用药规律统计 利用中医传承辅助平台2.5软件中的中药成方制剂数据库，检索出中风再造丸、养心氏片、冠脉宁片、心可舒片等31首含丹参、葛根的方剂，通过治疗疾病的频次统计（>3），发现丹参-葛根组方主要用在心脑血管疾病领域。见表1。

2.2 丹参-葛根所含成分及药物靶标预测 丹参收集到96个化学成分，224个药物靶标;葛根收集到33个化学成分，144个药物靶标。根据整合药理学平台中相似性药物分析及DrugBank数据库，设置相似性≥0.8，得到丹参、葛根候选靶标368个，药物间共性靶标19个。对候选靶标进行基因功能分析。见表2。对候选靶标进行代谢通路分析。见表3。丹参-葛根的候选靶标具有的功能信息主要包括细胞色素氧化酶、还原酶活性（GO：0004129，GO：0006123，GO：0086010），線粒体结构功能（GO：0086010，GO：0005743，GO：0005739，GO：0005749），神经元功能（GO：0019228）等。丹参-葛根共富集到46条通路，有氧化磷酸化、循环系统、能量代谢、ppar信号通路、内分泌和其他因子调节钙的再吸收等。

2.3 丹参-葛根治疗脑卒中的核心靶标网络 根据条件筛选出关键靶标650个，显示前100个靶点，根据degree见图1，包含药物靶标26个，疾病靶标16个，共同靶标2个。药物靶标COX7C，ATP1A1，ATPSC1，COX7A1，COX5A等靶标节点比较大，这些靶标是和脑卒中机制相关的靶标。疾病靶标AGTR1、SACS、GNAQ、P2RY12、CXCR3、FLNA节点比较大，这些靶标影响比较大。缺血性脑卒中发病机制相关的靶标有AGTR1、P2RY12、GNAQ、CXCR3等，共同靶标只有SCN2B，PTGS2。

2.4 治疗脑卒中关键靶标网络基因功能和代谢通路 根据设置丹参-葛根治疗脑卒中关键靶标基因功能分析结果显示血小板激活、炎性反应、线粒体呼吸链产生的活性氧损伤、细胞色素C氧化酶等与缺血性脑卒中的治疗关联密切。见表4。关键靶标主要通路有循环系统、cGMP-PKG信号通路、氧化磷酸化、趋化因子信号通路、甲状腺激素信号通路等。见表5。

2.5 丹参-葛根“关键成分-核心靶标-关键通路”预测结果 葛根和丹参的16个成分得到相关核心靶标28个，得到通路30个。发挥作用的16个成分，包含丹参10个成分，葛根6个，分别是丹参环庚三烯酚酮、柳杉酚、弥罗松酚、齐墩果酸、刺五加苷A、琥珀酸、熊果酸、黄芩苷、花生油酸、鼠尾草酚、胡萝卜（甾醇）苷、葛根皂醇B甲酯、大豆素、染料木素、刺芒柄花素、槐花皂苷Ⅲ等，成分类型为萜类、黄酮类及脂肪酸类。核心靶标主要集中在COX family，ATP family，PTGS2等，涉及的通路有趋化因子信号通路、Toll受体信号通路、氧化磷酸化、cgmp-pkg信号通路、磷脂酰基醇信号通路、ErbB信号通路、TRP通道的炎性反应递质调节等。见图2。

2.6 丹参-葛根药对治疗脑卒中的理—法—方药—成分—靶标—通路—活性的相关性分析 结果发现丹参-葛根治疗缺血性脑卒中以多成分、多靶点、多通路发挥治疗作用。见表3。

3 讨论

3.1 用药规律分析 可见丹参、葛根药对已被临床应用，为探索丹参-葛根药对的药效物质基础及作用机制，具有深远的基础及临床研究价值。

3.2 所含成分及药物靶标预测分析 预测出候选靶标368个、药物间共性靶标19个、通路46条。资料显示，细胞色素氧化酶是线粒体电子传递的终末复合物，活性下降可直接干扰呼吸链的电子传递，影响神经细胞的能量代谢，造成神经细胞ATP合成减少。线粒体中富含大量酶类，如三羧酸循环基本酶类、呼吸链酶系以及ATPase复合体，这些酶不仅参与细胞氧化磷酸化和ATP合成，同时调节细胞内钙离子与活性氧，维持细胞稳态，当缺血性脑卒中发生时，线粒体维持的动态平衡被打破，相关信号通路被激活，最终诱导神经细胞级联性损伤[23]。丹参可明显提高对肝缺血-再灌注损伤的防护作用，其作用机制可能主要与改善肝脏的能量代谢、抗氧自由基作用及钙拮抗作用有关[24]。葛根有效成分结构修饰体（GSS）可通过提高机体的抗氧化能力，减轻氧化应激损伤，升高ATP酶的活性，改善脑细胞能量代谢障碍，抑制炎性反应，调控NMDA受体的表达及活化抑制兴奋性毒性损伤，减少细胞凋亡对脑缺血再灌注损伤起保护作用[25]。葛根丹参配伍对于血瘀证具有一定的改善作用，可减少血小板聚集和黏附，抑制血栓形成，扩张血管，增加血流量[26]。推测丹参-葛根治疗缺血性脑卒中是通过这些靶标和通路发挥作用。

3.3 核心靶标网络分析 预测出核心药物靶标26个、核心疾病靶标16个、共同靶标2个。资料显示，SCN2B在神经功能的保护中起到重要作用[27]，与线粒体酶和Na+通道调节具有相关性[28-29]。PTGS2是一种诱导型的环氧合酶，是合成前列腺素（PG）和血栓素A2（TXA2）的限速酶，受炎性反应递质调节，同时代谢产物有促进炎性反应的作用[30]。推测丹参-葛根治疗缺血性脑卒中是通过抑制炎性反应递质，抑制信号通路引起的炎性反应，促进血管新生等达到治疗疾病的目的。

3.4 关键靶标网络基因功能分析和代谢通路分析 通过GO和KEGG数据库对丹参-葛根化学成分的作用靶标和治疗脑卒中的核心靶标进行基因和通路分析，再结合有关资料，丹参能提高大鼠缺血区脑组织线粒体中SOD活性，表明丹参具有通过多途径抗脑缺血再灌注损伤的作用[31]。丹参抗炎作用的药效是多种成分共同作用的结果，丹参醇提物50%乙醇洗脱液（S3）、80%乙醇洗脱液（S4）、滤过沉淀（S5）以及萃取后水层提取物（S9）对于炎性细胞抗炎能力强，其中以丹参醇提物的50%乙醇洗脱液（S3）作用能力最强[32]。葛根黄酮是一种有效的天然自由基清除剂，具有较强的还原能力，对超氧阴离子自由基、OH和二苯基苦基苯肼（DPPH）均有一定的清除作用[33]。cAMP-PKA信号通路是脑缺血后神经再生的重要信号通路[34]。丹参-葛根提取物抗氧化作用的活性成分，以DPPH自由基清除率和总还原能力（FRAP）法评价，葛根素、丹酚酸B、迷迭香酸、大豆苷4种组分是丹参-葛根提取物抗氧化活性的主要活性成分[35]。推测丹参-葛根治疗缺血性脑卒中是通过抗炎、抗氧自由基发挥作用。

3.5 丹参-葛根“关键成分-核心靶标-关键通路”分析 得到关键成分16个，核心靶标28个，通路30个。资料显示，大豆苷元能抑制磷酸二酯酶活性，调整炎性反应细胞内环腺苷酸的浓度，起到抗炎的作用[36]。染料木素对炎性反应递质IL-6具有一定的抑制作用[37]。染料木素能有效减少神经元丢失，改善机体的氧化应激反应，提高机体抗氧化能力，调节阿尔茨海默病大鼠Bcl-2蛋白表达，改善阿尔茨海默病模型大鼠的学习记忆能力[38]。芒柄花素对脑缺血再灌注损伤大鼠具有一定的保护作用，其机制可能与抗氧化应激和抗凋亡有关[39]。熊果酸中、高剂量可能通过抑制神经细胞凋亡而起到降低局灶性脑缺血再灌注损伤的作用[40]。鼠尾草酚具有抗氧化、抗炎的药理活性[41]。丹参-葛根治疗心脑血管疾病时，以血液运行病变为主的疾病以丹参发挥作用为主，丹参用量宜大;以血管病变为主的疾病以葛根发挥作用为主，葛根用量宜大[42-43]。丹参与葛根合用，可显著促进葛根素的吸收，并促进葛根素在血液中的富集。丹参与葛根联合使用具有较好的协同增效作用，丹参-葛根联用效果比单用葛根效果更佳[44]。丹参-葛根及其组分配伍均可起到明显的扩张血管、改善循环等作用，丹参和葛根素联合比单独应用丹参者血浆组织型纤溶酶原激活物（t-PA）、一氧化氮（NO）水平上升更加显著而组织型纤溶酶原抑制物（PIA）、内皮素（ET）水平显著下降，显示葛根素可协同丹参治疗并改善脑梗死患者的血管内皮功能，其作用机制可能与其扩张心脑血管、舒张血管平滑肌、抗血小板聚集作用有关[45]。推测丹参-葛根治疗脑卒中是多成分、多靶点、多通路发挥治疗作用，这也和中药配伍治疗疾病的特点相吻合，丹参-葛根配伍，能提高活性成分的提取率，具有协同增效的作用。

3.6 理—法—方药—成分—靶标—通路—活性的相关性分析 通过中医药理论，分析丹参-葛根药对治疗缺血性脑卒中的理法方药;通过网络药理学平台，构建出丹参-葛根治疗缺血性脑卒中的化学成分、作用靶点、作用通路，中医的理、法、方药和现代药学的发病机制、作用靶点和通路、化学成分有对应关系。本实验借助中药整合药理学平台大数据库，多层次、多环节揭示中药药对治疗疾病的作用机制，采用理—法—方药—成分—靶标—通路—活性结合的方法，为传统中医药学和现代药学的学科融合搭建桥梁，为揭示中药药对的药效物質基础和作用机制提供研究思路。

綜上所述，中药药对是中药成分协同作用的体现，可以采用网络药理学平台研究中药药对作用的物质基础和作用机制。中药治疗缺血性脑卒中疗效好、不良反应小[46]，虽然临床研究取得了实质性的进展，但作用机制基础研究薄弱，严重影响了中药的现代化进程，本研究能为中药药效物质基础研究提供研究的思路。本研究发现丹参-葛根治疗缺血性脑卒中的成分有萜类、黄酮类及脂肪酸类，作用的靶点有DGKA、COX、ATP、PRKCB、SXN、ACSL等，作用的通路有Toll受体通路、氧化磷酸化、CGMP-PKG信号通路、ERbB信号通路、磷脂酰基醇信号通路、TRP通道的炎性反应递质调节等，这些化学成分通过靶点和通路发挥了抗炎、抑制自由基、调节脑组织NO含量和NOS活性、减轻细胞内钙超载、抑制细胞凋亡等作用，对缺血性脑卒中进行治疗，这些成分、靶点、通路与文献报道中的丹参、葛根治疗缺血性脑卒中的发病机制相吻合，表明TCMIP平台在预测丹参-葛根作用机制方面具有一定的准确性。另外，研究发现网络药理学定出的治疗缺血性脑卒中的活性成分，丹参中有萜类、黄酮类及脂肪酸类，葛根中有萜类，为进一步探索丹参、葛根中治疗缺血性脑卒中的活性成分开辟了思路。再有，本研究显示丹参-葛根与帕金森病、锥虫病、阿尔兹海默病、享廷顿病在治疗中存在一定的相关性。本研究通过整合药理学数据库初步探讨了中药“丹参-葛根”药对治疗缺血性脑卒中成分、靶标、通路之间的关联性，希望通过本研究为“丹参-葛根”治疗缺血性脑卒中提供理论研究依据，为探究其作用机制提供科学的研究思路。

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（2019-03-01收稿 责任编辑：杨觉雄）