儿童晶体液临床应用专家共识

2020-10-11北京医药卫生经济研究会儿童晶体液临床应用专家共识编写组

医药导报 2020年10期

北京医药卫生经济研究会《儿童晶体液临床应用专家共识》编写组

近年来，儿童用药可及性问题日益受到重视。药物在儿童体内的过程与成人不同，故儿童治疗用药应对药物品种、剂型、剂量、规格和用法用量等方面作出针对性的考虑。静脉输液是临床治疗的重要组成部分，输液选择是临床医生关注的焦点问题，输液选择不当会给患儿带来严重后果。北京医药卫生经济研究会根据儿童用药特点，组织医学、医院药学、药物制剂和药事管理学专家进行研讨，结合国内外文献，编写《儿童晶体液临床应用专家共识》，为儿童液体治疗选择适宜的品种和规格提供推荐和建议。

1 儿童用药现状

儿童期是泛指自出生后至14岁的年龄阶段，此阶段又分为新生儿期、婴幼儿期、儿童期3个不同的生理阶段。由于儿童正处于生长发育阶段，机体各器官发育尚未完全成熟，其生理特点决定药物在体内的过程与成人不同，从而要求在药物品种、剂量、剂型、规格、用法等方面要作出针对性的选择[1]。

儿童用药有较大的需求，然而我国儿童专用药物严重短缺，呈现“三少”特点，即品种少、剂型少、规格少。国家统计局2019年国民经济和社会发展统计公报显示[2]，2019年末，我国0～14岁(含不满15周岁)人口为2.349 2亿人，占全国总人口约16.78%。国家卫生健康委员会于2016年进行的儿童用药研究显示[3]，儿童专科医疗机构中儿童适宜品种和品规只有51.20%和46.93%，而三级医院中仅有20.18%和20.91%。

近年来，儿童用药可及性问题日益受到重视，有关部门先后发布了一系列文件鼓励儿童用药的研发注册、生产流通、采购、配备和使用等。2011年国务院常务会议通过《中国儿童发展纲要(2011—2020年)》，鼓励儿童专用药品研发和生产。2014年国家卫生健康委员会等相关部门印发《关于保障儿童用药的若干意见》，部署一系列保障儿童用药的具体任务。2019年颁布的《中华人民共和国药品管理法》第十六条明确指出鼓励儿童用药品种的研制和创新，支持开发符合儿童生理特征的儿童用药新品种、剂型和规格，对儿童用药品予以优先审评审批。

儿童的肝肾发育不完全，对输液的成分要求高于成年人。目前国内儿童适宜的晶体液品规较少，儿童常用的电解质溶液，如小儿电解质补给注射液(100，250 mL)、葡萄糖氯化钠钾注射液(100，200，250 mL)和钠钾葡萄糖注射液(250 mL)均含糖。但大多数儿童对手术刺激有高血糖反应，因此建议增加儿童适宜的不含糖晶体液品规。

2 液体治疗的重要性

人体大部分由体液组成，通过体液的新陈代谢，保持人体内环境的相对稳定，维持各项生命活动。液体治疗是现代临床医学的基础之一。在临床医疗工作中，合理选择液体治疗非常重要。

与成人相比，儿童的体液总量占体质量百分比大，基础代谢率高，体液调节功能尚未成熟，更易发生水与电解质紊乱。不同年龄的儿童身体水分含量不同，年龄越小，体液所占体质量比例越大(表1)[4]。小儿体液成分与成人相似，新生儿在出生后数日内血钾、氯、磷和乳酸偏高，血钠、钙和碳酸氢盐偏低[5]。新生儿的心血管代偿能力差，液体过负荷易出现全心衰，液体丢失过多易致低血容量、低血压，严重者可发生低氧血症和酸中毒；婴幼儿对水、电解质的调节能力仍较差，体内液体不足时易致高渗性脱水和代谢性酸中毒；幼儿的器官功能与成人接近，对液体的管理与成人相似[4-6]。因此，儿童的液体治疗既要避免液体输入过多或不足，更要依据不同年龄儿童的体液和生理发育特点，选择更适宜的液体疗法。

3 国内外晶体液应用现状

3.1晶体液发展史晶体液是临床应用最多、用量最大的一类静脉输注溶液，大部分住院患者在住院期间都至少接受过1次以上静脉晶体液的输注。1832年，LATTA等[7]将静脉盐溶液首次用于治疗霍乱引起的脱水，取得显著疗效。1883年，RINGER[8]在0.9%氯化钠注射液中加入氯化钾及氯化钙，称为林格液。1932年，HARTMANN[9]在林格液基础上，增加了乳酸盐，使其具有酸碱缓冲能力，称之为乳酸林格溶液。1949年，HOCKS首次用醋酸盐代替乳酸盐作为碳酸氢根的来源，而后醋酸钠林格液问世[10]。

表1 不同年龄人群的体液分布(占体质量的百分比)

3.2国内外上市晶体液产品晶体液在液体治疗中具有重要意义，是血容量低、出血、脓毒症和脱水症的一线选择。目前上市晶体液可分为含糖晶体液和不含糖晶体液两大类，含糖晶体液可补充能量，不含糖晶体液若不含碳酸氢根或其前体物质，例如0.9%氯化钠注射液，常用于补液；若含碳酸氢根或其前体物质，例如乳酸钠林格液、醋酸钠林格液(复方电解质)，则除补液外，还用于纠正酸中毒。国内外上市的晶体液产品见表2～5。

3.3晶体液选择

3.3.1国内外指南推荐患儿使用晶体液情况维持性静脉输液用于为重症儿童提供重要的支持性护理。如患儿因胃肠道疾病、呼吸道疾病、神经功能缺损、围手术期状态或急慢性疾病而病危，无法通过肠内给药提供足够的液体，此时需要维持性静脉输液。但维持性静脉输液在液体处方实践中仍存在较大争议，并且缺乏有关液体成分管理和电解质监测的指南。适当的维持性静脉输液包括维持儿童细胞外容量所需的静脉输液成分，同时最大程度地减少容量消耗，体液超负荷或电解质紊乱(如低钠血症或高钠血症)。由于维持性静脉输液可能具有潜在的危害，因此仅应在临床需要时才使用[11-13]。

3.3.2国内外指南推荐患儿使用不含糖晶体液《英国国家卫生与临床优化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE)指南：住院儿童和青年人的静脉输液治疗(2015)》[14]：如果儿童和青年人需要静脉输注液体复苏，使用钠浓度在131～154 mmol·L-1的无糖晶体液，在不到10 min内推注剂量20 mL·kg-1。如果足月新生儿需要静脉输注液体复苏，使用不含葡萄糖的晶体液，其中含钠浓度131～154 mmol·L-1，推注剂量为10～20 mL·kg-1，短于10 min。

表2 美国FDA批准上市的晶体液

表3 日本PMDA批准上市的晶体液

表4 欧盟EMA批准上市的晶体液

《小儿围术期液体和输血管理指南(2017版)》[4]：围手术期常用的液体包括胶体液和晶体液，应根据患儿的临床需求，液体的渗透浓度、含糖量和电解质进行选择。通常小儿围手术期主张使用无糖等张平衡盐溶液，而较小的婴幼儿可以酌情使用含1.00%～2.50%葡萄糖的平衡盐溶液。

3.3.3醋酸钠林格液优于乳酸钠林格液平衡盐溶液日益受到临床重视而扩大其应用，目前常用的是乳酸钠林格液和醋酸钠林格液。如表6，乳酸的代谢主要依赖于肝脏，会增加肝脏负担。醋酸的代谢途径广泛，对肝依赖小，对肝功能的影响也较小。醋酸的代谢速度比乳酸快2倍，不易蓄积，缓解酸碱平衡更快，使用更安全。因此，醋酸钠林格液更适宜肝功能尚未发育完善的婴幼儿使用。

3.3.4醋酸钠林格液与人正常细胞外液成分最接近晶体液是维持机体内环境稳定的重要液体，主要用于补充功能性的细胞外液。从这个角度来说，理想的晶体液应该具有同细胞外液相似的特性，包括：相似的渗透压、相似的离子成分、相似的酸碱平衡缓冲系统、相似的pH值等。目前临床常用的晶体液与血浆的成分对比见表7[15-16]。对比常用晶体液的特点发现，醋酸钠林格注射液是目前最接近血浆成分和理化特性的晶体液，属于无糖等张平衡盐溶液。新一代的醋酸钠林格注射液含有钙离子，更适合患儿术中补充细胞外液[17]。

表5 中国NMPA批准上市的晶体液

表6 醋酸与乳酸比较

新一代的醋酸钠林格注射液用于脓毒症休克复苏具有良好的安全性和有效性。《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南(2014)》[18]推荐：对于脓毒症以及脓毒性休克患者，在早期液体复苏以及随后的补液中，推荐首选晶体液(强推荐，中等证据)。《脓毒症液体治疗急诊专家共识(2018)》[16]指出：在危重症患者的快速液体治疗中，醋酸林格液较其他晶体液具有比较明显的优势。

4 醋酸钠林格注射液适合作为儿童输液剂

4.1醋酸钠林格注射液是成人儿童共用药醋酸钠林格注射液国内说明书[儿童用药]描述为：“小儿补液量和速度应严格控制”。日本原研产品说明书中[用法用量]描述为：“剂量可根据年龄、症状和体质量进行调整”，同时说明书中有[小儿临床试验]，其描述为：“将乳酸钠林格液作为对照药物进行比较，醋酸钠林格注射液给药组中血液D-乳酸水平没有增加，确认儿童用药的安全性”。

表7 临床常用晶体液的成分对比

4.2多项研究表明：醋酸钠林格注射液是儿童患者安全、有效的补液选择 ①WHO/FAO倡议在婴幼儿食品中禁止使用D-乳酸和DL-乳酸。与乳酸比较，生物体内醋酸的代谢途径更广泛，肝脏负担小。因此，醋酸钠林格液比乳酸钠林格液更适合作为儿童输液剂[19]。②在小儿先天性胫骨假关节联合矫形手术中输注醋酸钠林格液既可维持水、电解质和酸碱平衡及循环稳定，又可减少血乳酸水平，有利于维持机体内环境的稳定[20]。③与钠钾镁钙葡萄糖注射液比较，醋酸钠林格注射液能够更好地维持新生儿腹腔镜手术围术期的血糖水平，可作为新生儿腹腔镜手术中安全、有效的补液选择[21]。④在小儿骨科手术中，应用醋酸钠林格注射液补液对血糖、乳酸的影响较小，比乳酸钠林格注射液更安全有效[22]。⑤醋酸钠林格液用于发绀型先天性心脏病患儿围手术期容量治疗可有效预防乳酸水平升高，不会加重代谢性酸中毒，且所设输液量未干扰血流动力学指标[23]。

4.3醋酸钠林格注射液需增加儿童规格多项研究显示，醋酸钠林格液比乳酸钠林格液更适合作为儿童输液剂。乳酸钠林格注射液有250，500，1000 mL 3种规格，复方醋酸钠林格注射液(含糖)有250，500 mL 2种规格，但醋酸钠林格注射液国内仅获批500 mL规格，不能满足儿童尤其是新生儿的剂量需求。药品规格应围绕临床治疗需求设计，故在此呼吁企业应加快250，100 mL小规格醋酸钠林格注射液的研发。此外，国外上市的醋酸类电解质适应证与醋酸钠林格注射液相似，100，200，250 mL等小规格均批准上市。

5 建议企业开发250，100 mL规格醋酸钠林格注射液

①目前国内小儿补液品种较少，常用的小儿电解质补给注射液(100，250 mL)、钠钾葡萄糖注射液(250 mL)和葡萄糖氯化钠钾注射液(100，200，250 mL)均含糖。我国的《小儿围术期液体和输血管理指南(2017版)》[4]和英国的《NICE指南：住院儿童和青年人的静脉输液治疗》[14]均推荐患儿使用不含糖平衡液。与含糖的复方醋酸钠林格注射液相比，醋酸钠林格注射液不含糖，更能满足儿童患者的补液需求。

②醋酸钠林格液国内和日本原研说明书中均提到可用于儿童并确认了安全性，大量儿童用药研究表明：醋酸钠林格液快速、安全、有效，是儿童患者较理想的液体选择，较其他液体更有优势，已进入《临床路径治疗药物释义》小儿外科分册。

③目前国内多用5%碳酸氢钠注射液稀释后纠正儿童代谢性酸中毒。注射液稀释需要护士操作熟练、换算浓度准确，可能会延误抢救时机，而且反复稀释会导致溶液微粒增多，细菌污染等问题。醋酸钠林格注射液等pH值、等渗、等电解质，具有快速纠正酸中毒稳定内环境的独特优势，并且即开即用，可作为儿童患者补液、纠酸的安全选择。

④与成人相比，儿童的体液总量占体质量百分比大，基础代谢率高，体液调节功能尚未成熟，更易发生水与电解质紊乱。儿童的液体治疗既要避免液体输入过多或不足，更要依据不同年龄儿童的体液和生理发育特点，选择更适宜的液体疗法。醋酸钠林格注射液是目前最接近血浆成分和理化特性的新一代平衡盐，渗透压更接近生理、不含糖，属于无糖等张平衡盐溶液。醋酸的代谢途径广泛、对肝依赖小、不易蓄积、缓解酸碱平衡快、使用安全，更适宜肝功能尚未发育完善的婴幼儿使用。

⑤新生儿消化系统发育不成熟，易发生腹泻和呕吐，导致水电解质紊乱及酸碱平衡失调。新生儿腹泻除针对不同病因进行治疗外，液体治疗亦十分重要。重度脱水和新生儿中重度腹泻患儿均推荐静脉补液[24]。

⑥在临床上，儿童丢失的液体与补充的液体是相辅相成的，临床应用更多的是脱水治疗、重症、脓毒性休克。重症小儿较多，体质量一般约10 kg，按20 mL·kg-1足量补液需要200 mL，如果体质量更轻所需剂量则更小，因此需要250，100 mL的小规格晶体液，从而减少应用大规格注射液造成的浪费现象。

综上所述，考虑到儿童用药的特殊性，选择更适合儿童的晶体液品种非常必要。醋酸钠林格注射液是儿童患者较理想的补液选择，建议增加250，100 mL规格的醋酸钠林格注射液，以满足临床需求，推动国内儿童用药的可及性。

《儿童晶体液临床应用专家共识》编写组审核专家成员名单(按姓氏拼音排序)

蔡弘中国医药包装协会

郭姗姗首都医科大学附属北京天坛医院

黄旭明北京医药卫生经济研究会

李慧义国家药典委员会

梅丹北京协和医院

钱素云首都医科大学附属北京儿童医院

宋红梅北京协和医院

孙路路首都医科大学附属北京世纪坛医院