湖北省38 425例儿童药品不良反应分析*

陈莉，何娟，上官小芳，黄锐，蔡沅璇，杨明磊，赵丽

[1.湖北中医药大学管理学院，武汉 430065；2.华中科技大学同济医学院药学院，武汉 430030；3.湖北省药品(医疗器械)不良反应监测中心，武汉 430060]

药物是临床治疗疾病的重要手段之一，正常剂量药物治疗时出现有害或者与用药目的无关的反应，称为药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)[1]。ADR是常见且难以彻底解决的难题，被认为是导致患者住院、延长住院时间，甚至是死亡的重要原因，严重影响患者的生活质量和造成沉重的经济负担[2-4]。随着药物临床应用的增加，不合理用药现象和ADR发生率逐渐升高，儿童作为用药的特殊群体，其用药成为关注的重点[5]。目前，国外儿童ADR的平均发生率为10%，国内为5.8%～15.5%，儿童ADR已成为全世界的公共问题[1，6-7]。发达国家基本建立儿童用药监管条例以及儿童用药药物警戒指南，而我国儿童ADR监测工作起步较晚[8-10]。经过多年的努力，我国儿童ADR监测工作已取得较大的进步，近年来上报的ADR中儿童占比达9.9%[11]。虽然儿童ADR上报数量有提升，但临床工作者对于ADR的认知和防范仍然主要依据药品说明书，关于儿童ADR在真实世界的发生规律和特点尚缺乏大数据的支持和参考。笔者在本文对湖北省2014—2018年上报的儿童ADR进行统计分析，总结其发生的规律和特点，以期为儿童临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1资料来源 本研究所有数据来源于湖北省药品(医疗器械)不良反应监测中心，时间段为2014年1月—2018年12月，选取0～14岁、并剔除重复及缺乏重要信息的病例后，共有38 425例儿童ADR报告。病例筛选依据为《药品不良反应报告和监测管理办法》(中华人民共和国卫生部第81号令)附则中关于ADR的定义[12]。

1.2统计项目与方法 采用回顾性研究方法，对纳入研究的38 425份报告中患者性别、年龄、给药途径、联合用药情况、既往药品不良反应、家族药品不良反应、严重程度、累及系统-器官及临床表现等方面进行统计分析。累及系统-器官及临床表现参照国家ADR监测中心编译的《WHO药品不良反应术语集》[13]，关联性评价标准和严重程度分级标准依据WHO乌普萨拉国际药品ADR监测合作中心的指南和我国《药品不良反应报告和监测管理办法》[12，14]。

2 结果

2.1儿童ADR上报情况 不同年份儿童ADR上报情况见图1。2014—2018年，儿童ADR上报数量呈增长趋势，上报病例主要来源于医疗机构，2018年其他机构上报比例首次超过10%，见图2。一方面可能是因为ADR监测与报告政策的推广，使ADR上报得到更多的重视；另一方面是2018年生产企业药品ADR报告和监测制度的落实。

图1 不同年份ADR上报情况

2.2患者基本情况 男22 976例(59.8%)，女15 370例(40.0%)，不详79例(0.2%)，男女比例为1.49：1。平均年龄为(4.25±0.02)岁，其中0～6岁占77.8%，>6～14岁占22.2%。约30%患者既往ADR史不详，约40%患者家族ADR史不详，明确有既往ADR和家族ADR史患者所占比例分别为2.6%和0.5%，大部分患者明确无既往和家庭ADR史。患者基本情况见表1。

图2 不同单位上报的情况

表1 38 425例患者基本情况

2.3用药基本情况 给药途径最多的是静脉注射，共29 264例(76.2%)，其他给药途径包括口服、泵入、舌下等，共9 161例(23.8%)。9114例(23.7%)存在联合用药，平均联合用药数为2.16种，29 311例(76.3%)未存在联合用药。

不同年龄段给药途径所占的比例不完全相同，见表2，ADR报告中0～1岁患儿静脉滴注所占比例最低。

表2 不同年龄段给药途径情况

2.4不良反应发生情况 ADR所累及系统-器官主要包括皮肤及其附件损害(47.3%)、全身性损害(27.1%)、胃肠系统紊乱(18.4%)，占比达92.8%。临床主要表现为荨麻疹、斑疹、瘙痒、皮疹、红斑疹、恶心、呕吐等，严重的可引起过敏性休克、呼吸抑制和死亡。见表3。

上报的病例中92.6%属于一般ADR，7.4%为严重ADR。不同年龄段ADR严重程度不全相同，见表4。

2.5ADR报告人员的职业情况 上报人员包括医生、护士、药师、ADR监测专员等，其中医生、药师和护士是主要报告人，占95%。医生报告17 887例(46.6%)，报告例数最多；药师报告10 235例(26.6%)；护士报告8553例(22.3%)，ADR监测专员仅上报284例(0.7%)。此外，还有其他人员上报1466例(3.8%)。

3 讨论

3.1ADR与患者性别、年龄 38 425例ADR中，男女比例为1.49：1，男性多于女性，与文献报道结果一致，这可能与近几年儿童的男女比例有关[5-6]。上报病例中0～6岁所占比例达75%，可能是在婴儿期、幼儿期、学龄前期这几个阶段儿童的肝肾发育不完善，对药物代谢和排泄力低，ADR相对高发[6]；儿童的生理特点还会对药效产生影响，长期服用药物可能会对儿童带来伤害，同时儿童用药对家长依赖性比较强，目前儿童家庭不规范用药行为仍较多，未来应充分发挥儿科药师的药学服务能力，加强家长对于儿童用药的安全教育，同时可建立家长配合上报的儿童不良反应监测系统，发挥社会力量，进一步保障儿童用药安全[1，15]。

3.2ADR与用药基本情况 不同给药途径可能对药物的临床疗效有一定的影响，同时也可能影响药物使用的安全性[16-17]，本研究发现在近5年上报的ADR中，静脉滴注所例高达76.2%，根据国家药品不良反应监测报告(2018年度)报道，静脉注射给药占60.0%，占比较儿童ADR低，在儿童群体进行静脉滴注时，ADR发生率可能比较高，提醒在临床给药后需特别注意提高静脉滴注患儿的用药安全。在报告中，联合用药占比较高，在联合用药时也需特别关注用药安全。

3.3ADR发生情况 在累及系统器官及临床表现方面与文献[6]研究类似，皮肤及其附件损害最广泛，可能与该类损害容易观察到原因有关，特别是婴幼儿阶段，由于语言能力较差，当家长或医务人员没有及时发现，可能会影响ADR的上报。对于不容易观察到的临床表现，在服用药物之前应加强对监护人的用药安全教育，发现异常情况及时借助医学辅助检查进行观察。

不同年龄段ADR严重程度不同。虽然在所涉及的人群中，12～14岁占比较低，但发生严重ADR所占的比例较高，目前国内未见对该年龄段ADR进行单独研究的报道，可对该年龄段真实世界用药情况进行深入研究。

表3 ADR累及系统-器官及临床表现

表4 不同年龄段ADR严重程度

3.4ADR报告人员职业 本研究结果发现上报ADR最高的比例为医生，这与文献[6]结果类似，但比例已经降到50%以下。与之前研究相比，药师上报的比例有较大的提升，已超过护士上报的比例，在一定程度上说明近几年来药师参与临床工作的机会越来越多，并且取得一定的效果[18-19]。其他上报人员主要包括ADR监测专员、管理人员等，主要来源于生产企业和经营企业，个人上报少见。

本文通过回顾性分析2014—2018年湖北省0～14岁患者ADR报告，系统分析人群特点、用药情况、ADR发生及上报等情况，性别、年龄、累及系统器官等与之前的研究结果相似，同时也发现不同年龄段给药情况、ADR上报等出现了新的变化趋势，本研究共纳入38 425例报告，数据量较大，可为儿童临床用药和用药安全研究提供参考。当然，本研究所纳入的报告均为已经发生ADR的病例，没有儿童用药的全部信息，因此无法计算各项可能影响因素的ADR发生率，仅能为之后的研究或重点关注点提供参考，未来可通过开展真实世界研究来进一步验证。