全球多中心研究为卒中双抗治疗提供新证据

潘锋

由北京药学会等主办的以“共同追求适宜的药物治疗”为主题的“第三届临床药物治疗大会”7月18至19日在北京举行，来自全国临床一线的医师、药师、护师等广大医药科技工作者参加了此次线上会议。大会聚焦医药科学研究、生产制造和临床使用等生命科学热点领域，与会专家从治疗药物与药物治疗两个层面分享了国内外临床药物治疗的前沿进展，探讨了提高临床用药水平，促进有限医疗资源发挥最大效益的新思路和新方法。

7月16日国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表替格瑞洛联合阿司匹林治疗缺血性卒中（THALES研究）的最新研究成果，THALES研究国际学术委员会主要成员之一、中国区PI、首都医科大学附属北京天坛医院常务副院长王拥军教授在7月19日举行的第三届临床药物治疗大会心脑血管疾病药物治疗分论坛上，以“解读THALES试验”为题介绍了THALES研究的主要成果。王拥军教授表示，THALES研究为急性缺血性脑卒中的双联抗血小板治疗提供了最新的循证医学证据，未来临床指南有可能推荐替格瑞洛联合阿司匹林作为双联抗血小板治疗的方案。

从单药到双药

王拥军教授说，回顾历史缺血性脑血管病抗血小板治疗研究探索经历了从单药到双药三个时期。第一个时期是1997年至2003年即阿司匹林单药期，开展了CAST和IST两个大型临床试验，旨在探索阿司匹林单药抗血小板治疗缺血性脑血管病的效果，两个试验共纳入40 000多例患者。CAST和IST研究证实，每天给予160～300毫克阿司匹林，2～4周疗程时间可减少卒中复发和卒中相关死亡。

第二个时期是2004年至2012年联合抗血小板治疗探索阶段，这一时期开展了多个临床试验以期验证在使用阿司匹林单药的基础上，联合其他抗血小板药物是否能取得更好的疗效，主要的临床试验包括2004年的第一个双抗试验MATCH、2005年的CARESS、2008年的PRoFESS、2007年的FASTER、2010年的CLATR和2012年的SPS3等，但上述试验结果都是失败的。MATCH、PRoFESS、SPS3都證实使用联合抗血小板治疗并不优于单一抗血小板治疗，而且还增加了患者不同程度的出血风险。2011年美国相关临床指南认为，阿司匹林联合其他抗血小板治疗可增加出血风险，故临床不推荐使用（A级证据、Ⅲ级推荐），这一阶段阿司匹林联合其他抗血小板药物治疗非致残性脑血管病成为国际指南的禁区。

王拥军教授介绍说，2013年至2020年是联合抗血小板治疗探索阶段的第三个时期，2013年中国的CHANCE研究率先发表，2016年SOCRATES研究发布，2017年PRINCE研究发表，今年THALES研究发表。中国的CHANCE研究首次证实了联合抗血小板治疗的临床获益，2018年美国的POINT研究再次验证了阿司匹林联合氯吡格雷可用于缺血性脑血管病的二级预防。

王拥军教授介绍，CHANCE和POINT的研究设计和终点基本相同。CHANCE研究纳入全球约9万个病例，针对高危非致残性脑血管病人群在24小时之内启动强化抗栓治疗，即小剂量阿司匹林联合氯吡格雷进行21天治疗。CHANCE的发病到随机化时间≤24小时，NIHSS评分≤3分（轻型卒中），样本量5170例;用药剂量是CLP第1天300毫克，第2天到第90天每天75毫克，ASA第1天70～300毫克，第2天到第21天每天75毫克，氯吡格雷起始剂量300毫克，双抗时程21天，随访时间90天。主要终点为卒中复发，次要终点是卒中+MI+CV死亡，主要安全终点是严重出血，结果发现早期干预可使高危患者复发风险相对下降32%且不增加出血风险。

2018年5月6日POINT研究结果发表，POINT的发病到随机化时间≤12小时，NIHSS评分≤3分（轻型卒中），样本量4881例;用药剂量是CLP第1天600毫克，第2天到第90天每天75毫克，ASA第1天到第90天每天50～325毫克，氯吡格雷起始剂量600毫克，双抗时程90天，随访时间90天。主要终点为IS+MI+缺血性血管性死亡，次要终点是卒中复发，主要安全终点为严重出血。POINT进一步验证了CHANCE的结论，但出血风险增加了2.32倍，原因可能是双抗治疗时间过长。

2019年10月30日《美国急性缺血性卒中早期治疗指南更新版》给出了最新建议：对于不接受静脉阿替普酶治疗的轻型非心源性卒中（NIHSS评分≤3分），推荐发病后24小时内启动双重抗血小板治疗，阿司匹林联合氯吡格雷连续用药21天，可有效降低90天缺血性卒中的复发（Ⅰ级推荐，A类证据），短程双抗治疗获得推荐。2020年初世界卒中组织（WSO）候任主席Mare Fisher教授回顾了过去10年卒中领域的三大突出成就和进展，一是早时间窗和晚时间窗动脉取栓治疗的作用得到肯定;二是临床试验证实在固定时间段内使用短期、双重抗血小板治疗可以减少缺血性卒中的复发;三是发展和应用了灌注CT成像、多相CT血管成像等先进影像技术，助力患者的诊断和治疗。

全球多中心研究

王拥军教授说，2013年后国际脑血管病治疗临床实践开始步入联合抗血小板时期，但除了已证实阿司匹林联合氯吡格雷是一个很好的选择外，阿司匹林联合其他抗血小板药是否也有同样的疗效成为医学界探索的一个方向。

王拥军教授介绍，THALES研究是一项在全球28个国家或地区的450个中心进行的Ⅲ期临床研究，该研究是由美国、法国、西班牙和中国等共同设计，目的是比较“替格瑞洛联合阿司匹林”双联抗血小板治疗与阿司匹林单药治疗，在急性非致残性缺血性卒中（NIHSS评分≤5分）或高危短暂性脑缺血发作患者（TIA，ABCD2评分≥6分或合并症状性颅内颅外动脉狭窄≥50%）的有效性和安全性。研究共纳入患者11 016例，其中中国共有50个研究分中心参与，入组患者逾1400例。

THALES的研究假说是对于急性脑缺血患者为了预防卒中和死亡，使用阿司匹林联合替格瑞洛双抗治疗优于阿司匹林单药。THALES研究有三个亮点，一是该研究是一个优效设计，二是该研究为事件驱动型试验，三是以30天卒中复发或死亡做为主要疗效终点，与传统研究终点设计不同。THALES研究总体样本量达到11 016例，其中联合抗血小板组5523例，单药组5493例，亚洲人群占42%。入组患者年龄均≥40岁，发病在24小时内，不溶栓或者取栓，没有其他抗血小板或抗凝治疗指征，既往无脑出血病史。主要研究终点是卒中或死亡，次要终点是缺血性卒中，总残疾率（mRS评分>1分），主要安全终点是GUSTO定义的严重出血。

王拥军教授介绍，在接受阿司匹林单药治疗基础上，研究人员将患者随机分为2组，试验组治疗方案为替格瑞洛（首剂负荷180 毫克，90 毫克，一天2次维持）联合阿司匹林（首剂负荷300～325毫克，75～100毫克维持），治疗30天;对照组为安慰剂联合阿司匹林（剂量同前），治疗30天。30天后两组采用标准药物治疗并随访至60天。THALES研究显示，在急性缺血性卒中和高危短暂性脑缺血发作的患者中，替格瑞洛联合阿司匹林可以显著降低30天卒中复发和死亡的复合终点，降低卒中复发和死亡相对风险17%。替格瑞洛—阿司匹林组303例患者和阿司匹林组362例患者发生了主要结局事件，替格瑞洛-阿司匹林组276例患者和阿司匹林组345例患者发生了缺血性卒中，替格瑞洛-阿司匹林組28例患者和阿司匹林组7例患者发生了重度出血，两组相差3.99倍，双抗组高于单药组。

NEJM还同期发表了由英国学者Perter M.Rothwell为THALES研究撰写的述评，评述对该研究的背景、意义和临床指导作用给予了客观评价。Rothwell认为，脑血管病发病后立即给予抗血小板药物、他汀和降压治疗可以减少70%～80%的卒中复发风险，其中主要得益于阿司匹林，但患者7天的残余风险仍有2%～3%。目前降低这种残余风险可选择的方法是给予更强的抗血小板单药或者双重抗血小板治疗，但还没有一种单药明确显示优于阿司匹林，已经试验过的双嘧达莫和西洛他唑都比阿司匹林疗效差，因此双重抗血小板治疗有可能是降低残余风险的最好的办法。

王拥军教授说，THALES研究主要有三个的结论：一、对于轻中度急性非心源性缺血性卒中（NIHSS评分≤5分）或TIA患者，如果不接受静脉或动脉溶栓，使用阿司匹林联合替格瑞洛30天的卒中和死亡联合事件低于单用阿司匹林。二、两组残疾发生无显著性差异。三、替格瑞洛组出血事件更多。王拥军教授认为，虽然出血风险略有增加包括颅内出血风险增加，但为非致死性出血，是GUSTO定义的严重出血，提示在临床使用替格瑞洛联合阿司匹林方案时应注意权衡有效性和出血风险，要综合考虑每个患者个体的特点，对于具有高危出血风险的患者如血小板数量减低或合并多发微出血等，需谨慎选择抗血小板治疗方案，建议不要选择更强的抗血小板治疗。

Rothwell教授认为，CHANCE、POINT和THALES三个研究相对卒中复发降低率分别为32%、26%和21%，CHANCE、POINT、THALES三个研究的严重或主要出血风险分别为0.94、2.32和3.99，THALES出血更多。研究发现，CHANCE、POINT试验中阿司匹林联合氯吡格雷降低缺血性卒中复发风险幅度，高于THALES试验中阿司匹林联合替格瑞洛;阿司匹林联合替格瑞洛的主要出血事件高于阿司匹林联合氯吡格雷，尤其是颅内出血。CHANCE和POINT联合分析发现，阿司匹林联合氯吡格雷降低残疾和致死性卒中，但在THALES试验中阿司匹林联合替格瑞洛却没有显著性，也没有发现对残疾的改善。因此，如果在阿司匹林治疗的基础上如果加用第二个抗血小板药物，在联合治疗选择替格瑞洛还是氯吡格雷时，目前仍建议将阿司匹林联合氯吡格雷作为首选。

降低抗血小板药物抵抗风险

我国卒中学会发布的全球首个《高危非致残性缺血性脑血管事件（HR—NICE）诊疗指南》指出，缺血性卒中在中国仍是脑血管病的主流，占脑血管病发病的72%，其中HR—NICE占所有脑血管事件的51.23%。HR—NICE人群的临床结局难以预测，而且疾病复发率相对较高，因此在治疗中应将其作为急症处理，在迅速评估病情后应及时采用双联抗血小板治疗，以减少疾病复发和致残风险。

王拥军教授说，HR—NICE患者在接受规范化的积极治疗后其预后优于其他卒中患者，被认为是预防和控制脑血管疾病的最佳窗口，在与HR—NICE人群相关的抗血小板药物中，阿司匹林及氯吡格雷是目前临床上最常使用的两种抗血小板药物。但研究发现氯吡格雷是前体药物，在人体内需要经过肝脏CYP2C19酶转化后才能发挥药效，而亚洲人群中携带CYP2C19功能缺失等位基因（LoF）的比例更高，容易出现氯吡格雷抵抗而导致疗效降低。替格瑞洛是新一代P2Y12受体拮抗剂，为非前体药物，吸收后可直接起效，在急性期治疗能更早实现抗栓效果且不受代谢酶影响，人群抗血小板反应性一致，可有效降低基因抵抗带来的风险。替格瑞洛联合阿司匹林不仅能降低基因抵抗风险，有关研究亚组分析还发现，在NIHSS评分≤3和NIHSS评分4～5分患者人群中，替格瑞洛治疗组对缺血事件的改善趋势表现出一致性。

“这表明双联抗血小板治疗对于症状略重的缺血性卒中同样有效，THALES研究为拓宽双联抗血小板治疗边界积累了循证医学证据。”王拥军教授说。

王拥军教授介绍，为在HR—NICE治疗领域提供更多的中国证据，北京天坛医院于2019年发起了基于药物基因组的Ⅲ期临床试验CHANCE-2研究，旨在探索在CYP2C19 LoF患者中用替格瑞洛替代氯吡格雷是否有更好的临床结局，该研究将为HR—NICE人群的临床治疗策略提供准确答案，使患者的获益最大化。

王拥军教授总结道，依据2013—2020年间发表的4个缺血性脑血管病抗血小板治疗的大型临床试验证据，目前可作出以下4个方面的结论：一、对于高危非致残性缺血性脑血管病，在阿司匹林基础上增加P2Y12受体拮抗剂是很好的选择，无论是氯吡格雷还是替格瑞洛都是有效的，而单用P2Y12受体拮抗剂并不优于阿司匹林。二、对于不接受静脉阿替普酶治疗的轻型非心源性卒中（NIHSS评分≤3分）和高危TIA，推荐发病24小时内启动阿司匹林联合氯吡格雷，连续用药21天，可有效降低90天缺血性卒中复发，各国指南都已将其作为最高的证据等级予以推荐。三、对于不接受静脉阿替普酶治疗的轻型非心源性卒中（NIHSS评分≤5分）和高危TIA，也可在发病24小时内阿司匹林联合替格瑞洛用药30天，可有效降低卒中和死亡。四、联合治疗的精准治疗方案需进一步研究。

王拥军教授说，THALES研究的意义和启示是：HR—NICE是医学急诊，应尽早启动治疗;短程、双通道、双效应的抗血小板药物治疗是有效的措施;P2Y12受体拮抗剂联合阿司匹林显著优于单用阿司匹林;替格瑞洛联合阿司匹林是HR—NICE发病24小时患者的治疗的另外一个选择。但同时仍有许多临床未知问题有待进一步探索，如HR—NICE患者联合抗血小板治疗是选择氯吡格雷还是替格瑞洛，替格瑞洛联合阿司匹林治疗HR—NICE真的需要30天吗等。王拥军教授表示，研究人员还将对THALES研究进行不同亚组分析，探讨更为有效的治疗策略和获益人群，为世界贡献来自中国的原创研究成果。

专家简介

王拥军，教授，主任医师，博士生导师，现任首都医科大学附属北京天坛医院常务副院长，国家神经系统疾病临床医学研究中心副主任，国家神经系统疾病医疗质量控制中心主任，首都医科大学人脑保护高精尖创新中心主任。中华医学会神经病学分会主任委员，中国卒中学会执行副会长，中国医师协会神经内科分会副会长。