外周血淋巴细胞/单核细胞比值对接受新药治疗的多发性骨髓瘤预后价值的研究

廖中廷 李娟 兰霞

[摘要] 目的 探讨外周血淋巴细胞/单核细胞比值（LMR）对多发性骨髓瘤（MM）预后判断的应用价值。 方法 系统性回顾100例2013年1月—2019年1月于四川省资阳市人民医院接受新药蛋白酶体抑制剂和/或免疫调节药物治疗的MM患者的总生存期，用受试者工作特性曲线（ROC）等指标评估LMR对预后的影响。 结果 ROC曲线下面积为0.612，对应的最佳诊断阈值为4.0，即LMR≤4.0的MM患者的总生存期短于LMR>4.0的患者。 结论 LMR作为血常规简单的计算结果，是接受新药治疗的MM患者临床预后的一项简单、经济指标。

[关键词] 淋巴细胞/单核细胞比值;多发性骨髓瘤;受试者工作特性曲线;预后价值

[中图分类号] R733.3          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）08（b）-0082-04

[Abstract] Objective To explore the prognostic value of the peripheral blood lymphocyte-to-monocyte ratio （LMR） on multiple myeloma （MM）. Methods The overall survival of 100 MM patients who received new proteasome inhibitors and/or immunomodulatory drugs from January 2013 to January 2019 in the People′s Hospital of Ziyang， Sichuan Province was systematically reviewed， and the effect of LMR on prognosis was evaluated by the receiver operating characteristic curve （ROC） and other indicators. Results The area under the ROC curve was 0.612 and the corresponding optimal diagnostic threshold was 4.0， that was， the total survival time of MM patients with LMR≤4.0 was shorter than that of patients with LMR>4.0. Conclusion LMR is a simple and economic indicator calculated by blood routine test results and provides a method to predict clinical outcomes in patients with MM who were treated with new agents.

[Key words] Lymphocyte-to-monocyte ratio; Multiple myeloma; Receiver operating characteristic curve; Prognostic value

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种B细胞恶性肿瘤，以分泌单克隆免疫球蛋白的浆细胞异常增殖为主要表现，在所有血液系统恶性疾病中约占10%，在每年所有癌症的死亡中占0.9%[1-2]。MM的新近治疗一般是蛋白酶体抑制剂和/或免疫调节药物治疗结合自体干细胞移植（autologous stem celltransplantation，ASCT），随着新药的广泛应用，治疗方案的多样化，MM患者的缓解程度及缓解持续时间效果越来越显著，但大部分病例仍无法治愈[3-4]。MM无论是在生物学行为还是临床表现上都具有十分明显的异质性，建议进行预后分层。新修订的国际分期系统（revised-international staging system，R-ISS）包括一些实验室检测指标可作为MM治疗有效的预测指标，其中细胞遗传学和乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）在ISS分期系统中被认为是独立的预后因子[5-6]。淋巴细胞与单核细胞比值（lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR）是炎症反应的指标，已被广泛应用于预测恶性肿瘤的生物学行为，如结直肠癌[7-8]、非小细胞肺癌[9-10]、胃癌[11-12]及血液系统疾病等[13-16]。Dosani等[17]研究发现LMR是MM的独立预后因素。但有关LMR和MM预后关系的研究十分有限，尤其是预后价值的具体评估、cut-off值的确立等深入研究更为少见，本研究旨在探讨外周血LMR对MM的预后价值，为MM疗效评估提供一种新的补充和验证的便捷指标。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性收集和分析100例2013年1月—2019年1月于四川省资阳市人民医院（以下简称“我院”）就诊的新诊断为MM患者的基本数据，MM的确诊依据2014年国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准[18]。纳入标准：全部患者均符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2017年修订）》[19]。排除标准：反应性浆细胞增多、原发性巨球蛋白血症及转移性癌的溶骨性病变以及其他可以出现M蛋白的疾病。总生存期（overall survival，OS）是指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间（失访患者为最后1次随访时间;研究结束时仍然存活患者，为随访结束日）。在此期间，随访内容包括病史回顾和实验室检查，患者的基本数据包括：年龄、性别等基本信息;血常规（包括血红蛋白检测、血淋巴细胞和单核细胞计数结果等）和生化指标（包括血清白蛋白、乳酸脱氢酶、肌酐和钙等）。本研究通过了我院医学伦理委员会批准。

1.2 实验室与仪器

所有新诊MM患者接受蛋白酶体抑制剂和/或免疫调节药物治疗，采集EDTA抗凝静脉血检测血常规和不含添加剂的普通红头管检测生化指标;血常规所使用仪器为SYSMEX XE-2100全自动五分类血液分析仪，生化项目所使用的仪器为Beckman-Olympus AU5400生化分析仪，并使用该仪器参加通过原卫生部及四川省的室间质量评价，能确保检测的准确性、可比性及重复性。根据IMWG建议，可使用包括（gain）1q21、t（4∶14）和（del）17p等几种分子生物学异常来对MM患者进行危险度分层[18]。所有患者血常规检测后，得到淋巴细胞计数绝对值、单核细胞绝对值，通过二者比例计算LMR。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析。用Kaplan-Meier曲线分析评估患者的生存率，并使用对数秩检验进行比较。计数资料用例数百分率表示，组间差异比较用χ2检验;根据LMR绘制受试者工作曲线（ROC），确定cut-off值。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MM患者一般资料与LMR的关系

本研究纳入MM患者共100例，根据ROC确定的最佳cut-off值和将患者分为LMR≤4.0组和LMR >4.0组。血清乳酸脱氢酶、血清肌酐、血清钙、血清β2-微球蛋白、是否复发在LMR≤4.0患者和LMR>4.0的患者中差异有统计学意义（P < 0.05）。患者的一般资料和实验室检查结果见表1。

2.2 LMR预测MM的诊断价值

运用ROC曲线分析本研究LMR的cut-off值，其最佳cut-off值为4.0，此时AUC为0.612，95%CI：0.533～0.674。见图1。

2.3 LMR对MM患者预后的影响

对所有患者进行随访，随访时间6～70个月，中位数为40个月。绘制Kaplan-Meier曲线，结果显示LMR≤4.0患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）明显短于LMR>4.0的患者。见图2A～B。

3 讨论

随着新的治疗方案和手段的改进，MM的治疗有了很大的进步，但目前在很大程度上无法治愈，患者经过短暂的缓解期后仍会复发[17]。未定性的单克隆丙种球蛋白病的发生，一部分是通过免疫性肿瘤逃避机制;另一部分则是骨髓的微环境可以支持骨髓瘤细胞的生长和存活，并影响它们的侵袭性和耐药性[20-21]。淋巴细胞计数绝对值是宿主抗肿瘤免疫的标志物，在血液学和实体恶性肿瘤学中得到广泛研究[22];有研究表明，外周血单核细胞和中性粒细胞计数以及与淋巴细胞计数的比值升高可能是免疫抑制细胞亚群（如骨髓来源的抑制细胞）的代偿物，而免疫抑制细胞亚群在包括MM在内的多种癌症中预后更差[23]。最近研究报道，LMR<3.6可作为MM患者的一个无进展生存期预后不良因子[24]。因此，LMR有可能成为反映MM患者免疫状态的新指标，尽管是一个相对粗略的指标，但因其简单易得，可能为临床提供MM的疗效评估和健康指导。

本研究基于以上研究现状回顾性分析了新诊断的且接受蛋白酶体抑制剂治疗和/或基于免疫调节药物的化学疗法100例MM患者的LMR与预后情况，发现当LMR作为潜在预测MM新药治疗的因子，其AUC为0.612（95%CI：0.533～0.674），此时cut-off取值为4.0，LMR≤4.0的患者与LMR>4.0患者比较，其血清乳酸脱氢酶水平升高，肌酐升高，钙升高和β2-微球蛋白升高，复发率更高;而LMR≤4.0患者的OS和PFS明显低于LMR>4.0的患者，以上结果提示LMR是OS和PFS的独立预测因子。而本研究中，LMR≤4.0的患者与LMR>4.0患者比较，（gain）1q21、t（4∶14）、（del）17p差异均无统计学意义。已有文献显示，当LMR的cut-off值为3.6时，LMR可独立预测t（4∶14）和（del）17p[17]。这种研究结果的差异有可能与研究人群的差异有关，另外也有可能和不同的cut-off值有關，后期需要扩大样本量进行验证。由于LMR经济易得，可为MM的预后评估提供新的证据和思路。

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（收稿日期：2020-03-10）