甘精胰岛素联合瑞格列奈改善高血糖状态的初发2型糖尿病患者效果以及对胰岛β细胞功能的影响

左丽娟　李明霞　邓文娟　谷君　马鸿伟　任卫东

[摘要] 目的 探讨甘精胰岛素联合瑞格列奈改善高血糖状态的初发2型糖尿病（T2DM）患者效果以及对胰岛β细胞功能的影响。 方法 选择河北北方学院附属第一医院2017年2月—2018年12月收治的72例初发T2DM患者，用随机数字表法将其分为联合组（甘精胰岛素+瑞格列奈）和对照组（预混胰岛素），各36例。治疗3个月后比较两组血糖[空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2hPBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）]、血脂[总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）]、炎症因子[白细胞介素-6（IL-6）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、血清淀粉样蛋白A（SAA）]、胰岛β细胞功能指標[空腹胰岛素（FINS）、胰岛β细胞功能指数（HOMA-β），胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）]及低血糖发生情况。 结果 治疗后两组TC、TG、LDL-C水平均降低，HDL-C水平均升高，且联合组TC、TG、LDL-C水平均低于对照组，HDL-C水平均高于对照组（均P < 0.05）;治疗后两组血清IL-6、MCP-1、SAA水平均降低，且联合组低于对照组（均P < 0.05）;治疗后两组FBG、2hPBG、HbA1c水平均降低，且联合组低于对照组（均P < 0.05）;治疗后两组FINS、HOMA-β水平均升高，HOMA-IR均降低，且联合组改善优于对照组（均P < 0.05）;治疗后两组HOMA-IR比较差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后联合组低血糖发生率低于对照组（P < 0.05），两组血糖达标率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 甘精胰岛素联合瑞格列奈治疗高血糖状态的初发T2DM患者，控制血糖、血脂效果明显，且能够有效保护胰岛β细胞功能，抑制炎症反应，降低低血糖发生率。

[关键词] 2型糖尿病;甘精胰岛素;胰岛β细胞

[中图分类号] R587.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）08（c）-0071-05

Effect of Insulin Glargine combined with Repaglinide on hyperglycemia in patients with first-onset type 2 diabetes and its effect on islet β cell function

ZUO Lijuan1  LI Mingxia1   DENG Wenjuan1   GU Jun1   MA Hongwei2   REN Weidong1

1.Department of Endocrinology， the First Affiliated Hospital of Hebei North University， Hebei Province， Zhangjiakou   075000， China; 2.Department of Nuclear Medicine， the First Affiliated Hospital of Hebei North University， Hebei Province， Zhangjiakou   075000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Insulin Glargine combined with Repaglinide on hyperglycemia in patients with type 2 diabetes （T2DM）. Methods Seventy-two patients with first-onset T2DM who were admitted to the First Affiliated Hospital of Hebei North University from February 2017 to December 2018 were selected and divided into combined group （Insulin Glargine + Repaglinide） and control group （premixed Insulin） according to random number table method， with 36 cases in each group. After 3 months of treatment， the blood glucose （fasting blood glucose [FBG]， 2-hour postprandial blood glucose [2hPBG]， glycated hemoglobin [HbA1c]）， blood lipid （total cholesterol [TC]， triglycerides [TG]， and low density lipoprotein-cholesterol [LDL-C]， high density lipoprotein-cholesterol [HDL-C]）， inflammatory factors （interleukin-6 [IL-6]， monocyte chemoattractant protein-1 [MCP-1]， serum amyloid A [SAA]）， islet β cell function indicators （fasting insulin [FINS]， HOMA islet β cell function index [HOMA-β]， HOMA insulin resistance index [HOMA-IR]） were compared between the two groups， and the occurrence of hypoglycemia was evaluated. Results After treatment， TC， TG， LDL-C levels decreased and HDL-C levels increased in the two groups， TC， TG， LDL-C levels in the combined group were lower than those in the control group， and HDL-C level was higher than the control group （all P < 0.05）. After treatment， serum IL-6， MCP-1， SAA levels decreased in the two groups， which in the combined group were lower than those in the control group （all P < 0.05）. After treatment， FBG， 2hPBG， and HbA1c levels were decreased in the two groups， which in the combined group were lower than those in the control group （all P < 0.05）. After treatment， FINS and HOMA-β increased with HOMA-IR decreased in the two groups， the combined group improved better than the control group （all P < 0.05）， and there was no significant difference in HOMA-IR between the two groups after treatment （P > 0.05）. The incidence of hypoglycemia in the combined group was lower than that in the control group （P < 0.05）， and there was no significant difference between the two groups in the rate of blood glucose reaching the standard （P > 0.05）. Conclusion For patients with first-onset T2DM with hyperglycemia， Insulin Glargine combined with Repaglinide has obvious effects on blood glucose and lipids， and can effectively protect islet β-cell function， inhibit inflammation， and reduce the incidence of hypoglycemia.

[Key words] Type 2 diabetes; Insulin Glargine; Islet β cell

2013年我国慢性病监测显示，18岁以上人群糖尿病患病率为10.4%，且未诊断的糖尿病患者占总数的63%[1]。2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）在糖尿病类型中占90%以上，胰岛β细胞功能进行性衰退是诱发T2DM的核心因素[2]。诸多T2DM患者在初診时已经发展成为高血糖状态，单纯口服降糖药物疗效不明显，虽然短时间内能够降低血糖，但随着病程的进展，胰岛β细胞功能会持续发生恶化，可能导致低血糖等现象的发生[3]。本研究观察甘精胰岛素联合瑞格列奈治疗高血糖状态的初发T2DM的临床效果，取得满意结果。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

本次研究病例均来自河北北方学院附属第一医院（以下简称“我院”）2017年2月—2018年12月收治的初发T2DM患者。经我院医学伦理委员会审批，将72例患者按照随机数字表法分为联合组和对照组，各36例。联合组男20例，女16例;年龄35～73岁，平均（54.67±7.26）岁;平均体重指数（BMI）（27.94±2.15）kg/m2。对照组男21例，女15例;年龄31～74岁，平均（55.03±7.64）岁;平均BMI（28.12±2.24）kg/m2。两组一般资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），存在可比性。

符合《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》[4]中的诊断标准：具有烦渴多饮、多尿、多食、体重下降等症状，随机血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖（FBG）≥7 mmol/L，或口服葡萄糖耐量试验餐后2 h血糖（2hPBG）≥11.1 mmol/L;无典型糖尿病症状者改日复查确认。

1.2 纳入标准

①首次就诊，并确诊为T2DM;②年龄>18周岁;③基础资料完整;④患者或家属知晓治疗方案，并签署知情同意书。

1.3 排除标准

①合并呼吸、泌尿系统等严重感染;②合并恶性肿瘤、肝肾功能障碍或其他严重全身性疾病;③并发糖尿病急性并发症;④长期接受免疫抑制剂、皮质类固醇等治疗;⑤处于妊娠期、哺乳期、备孕期等特殊时期;⑥对治疗药物过敏或依从性差;⑦接受过降糖、降脂类药物和胰岛素治疗。

1.4 方法

所有患者均统一接受糖尿病知识教育，进行饮食管理，并给予运动干预。

对照组采用预混胰岛素注射液[商品名：诺和灵30 R，诺和诺德（中国）制药有限公司，批号：J20160012，规格：3 mL∶300 IU（笔芯）]餐前皮下注射，初始剂量为0.4 IU/kg，早晚各1次，注射后30 min内进食含有碳水化合物的正餐或加餐，后可根据患者血糖情况调整剂量。

联合组给予甘精胰岛素联合瑞格列奈联合治疗，甘精胰岛素注射液（德国安万特制药公司，批号：J20150113，规格：3 mL∶300 IU）睡前皮下注射，初始剂量0.2 IU/kg;瑞格列奈片（商品名：诺和龙，勃林格英格翰制药有限公司，批号：H20160023，规格：1 mg/片，30片）餐前30 min内服用，3次/d，初始剂量0.5 mg，根据血糖变化情况调整剂量，单次最大剂量4 mg，单日最大剂量16 mg。

所有患者均于早、中、晚3餐餐前、餐后2 h及睡前7个时段监测血糖水平，每3天调整1次剂量，疗程3个月。

1.5 观察指标

①采用BX-3010全自动生化分析仪（日本SYSMEX株式会社）测定总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）;采用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测白细胞介素-6（IL-6）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、血清淀粉样蛋白A（SAA）;批号分别为S20170054、S20160125、S20160067;ELISA试剂盒均由上海一基实业有限公司提供，按照试剂盒所示要求执行。②采用葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2hPBG），采用高效液相色谱法测定糖化血红蛋白（HbA1c），采用化学发光免疫分析法测定空腹胰岛素（FINS）;计算稳态模型胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），HOMA-IR=（FBG×FINS）/22.5，HOMA-β=20×FINS/（FBG-3.5）[5]。③统计治疗期间患者血糖达标[6]（3.9 mmol/L≤FBG<7 mmol/L，2hPBG<10 mmol/L，HbA1c<7%）情况和低血糖（FBG<3.9 mmol/L）发生情况，计算血糖达标率和低血糖发生率。

1.6 统计学方法

使用SPSS 22.0对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料采用例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血脂水平比较

与治疗前比较，治疗后两组TC、TG、LDL-C水平降低，HDL-C水平升高（P < 0.05）;治疗后，联合组TC、TG、LDL-C水平低于对照组，且HDL-C水平高于对照组（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后血清炎症因子水平比较

与治疗前比较，治疗后两组血清IL-6、MCP-1、SAA水平降低（P < 0.05）;治疗后，联合组血清IL-6、MCP-1、SAA水平低于对照组（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后血糖水平比较

与治疗前比较，治疗后两组FBG、2hPBG、HbA1c水平降低（P < 0.05）;治疗后，联合组FBG、2hPBG、HbA1c水平低于对照组（P < 0.05）。见表3。

2.4 两组治疗前后胰岛功能比较

与治疗前比较，治疗后两组FINS、HOMA-β升高，HOMA-IR降低（P < 0.05）;治疗后，联合组FINS、HOMA-β高于对照组（P < 0.05），两组HOMA-IR比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表4。

2.5 两组血糖达标率和低血糖发生率比较

治疗后，两组血糖达标率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;联合组低血糖发生率低于对照组（P < 0.05）。见表5。

3 讨论

T2DM是常见的慢性基础性疾病，发病率较高，多数T2DM初发患者处于高血糖状态（2hPBG>13.9 mmol/L）[7]。胰岛β细胞功能衰竭与其分泌功能缺陷息息相关，早期表现为第一时相分泌缺失，随着病情的进展会累及第二时相分泌[8]。高血糖状态的初发T2DM患者往往伴随不同程度的胰岛功能受损[9-10]。因此，快速降低并长期控制高血糖状态的初发T2DM患者血糖水平，对改善胰岛β细胞功能方面意义重大。甘精胰岛素是一种超长效的重组人胰岛素，可模拟胰腺生理功能，能较为理想地控制血糖[11-12]。瑞格列奈是新型的非磺酰脲类短效口服促胰岛素分泌降糖药，能够促进胰岛素分泌，快速降低血糖水平，效果优于磺酰胺类药物[13]，且不会对正常β细胞合成胰岛素的功能造成影响[14]。

本研究显示，联合组血糖达标率略高于对照组，低血糖发生率低于对照组，提示甘精胰岛素、瑞格列奈联合使用可有效控制血糖水平，但与预混胰岛素相比未显示出其优势，有别于其他学者[15]的研究结果，可能与本研究样本量较少或观察时间较短有关。糖代谢异常往往伴随着脂代谢异常[16]。治疗后，两组血脂水平降低，提示两组药物干预方法对血脂的调控均具有较好的效果。本研究显示，甘精胰岛素联合瑞格列奈对血糖、血脂的调控效果优于预混胰岛素单剂治疗效果。治疗后联合组HOMA-β高于对照组，提示联合组能更加明显地改善患者胰岛β细胞功能。T2DM患者往往处于微炎症状态，进展程度受到体内多种炎症因子的影响[17]。SAA是一种急性时相蛋白，并能与血浆高密度脂蛋白（HDL）结合，用以评估急性时相反应进程[18]。IL-6在炎症反应和免疫中作用明显，诱导炎症反应和胰岛素抵抗。研究显示，血液循环中IL-6水平与胰岛β细胞受损程度呈正比[19]，降低IL-6水平可有效减轻胰岛β细胞受损程度。MCP-l具有趋化单核细胞和T淋巴细胞的作用[20]。经两组药物干预后，两组血清IL-6、MCP-1、SAA均有显著降低，其中联合组低于对照组，提示甘精胰岛素联合瑞格列奈通过改善微炎症状态可降低胰岛β细胞受损程度，促进胰岛β细胞功能恢复。

综上所述，对于高血糖状态的初发T2DM患者，甘精胰岛素联合瑞格列奈对血糖、血脂控制效果明显，且能够有效保护胰岛β细胞功能，抑制炎症反应，降低低血糖发生率。

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（收稿日期：2019-12-24）

[基金项目] 河北省医学科学研究重点课题计划项目（20170793）。

[作者简介] 左丽娟（1983.3-），女，硕士;研究方向：内分泌与代谢性疾病。