粉刺性乳痈与机体免疫的相关性及中医药免疫调节作用的研究进展

2020-10-09谢璐薛佩佩万华

中国医药导报 2020年24期

谢璐　薛佩佩　万华

[摘要] 粉刺性乳痈，包括西医学中的浆细胞性乳腺炎、肉芽肿性乳腺炎等非哺乳期乳腺炎及IgG4相关硬化性乳腺炎、硬化性淋巴细胞性小叶性乳腺等罕见的乳腺炎性疾病。该类疾病的病因存在争议，国内外文献研究表明该病可能是一种自身免疫相关性疾病。本文对近10年粉刺性乳痈与机体免疫的相关性以及中医药对该疾病的免疫调节作用进行综述，发现T细胞介导的细胞免疫、B细胞参与的体液免疫及多种细胞因子、免疫蛋白、补体的分泌等均参与病变过程，且具有一定规律。中医药治疗发挥内外合治的优势和特色，以分期论治、辨证施治为重点，扶正祛邪，可显著改善粉刺性乳痈患者机体免疫状态，缩短病程，改善预后。因此，免疫学机制可作为粉刺性乳痈研究的方向，而中医药治疗是该疾病的重要治疗手段。

[关键词] 粉刺性乳痈;机体免疫;中医药;免疫调节

[中图分类号] R269 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2020）08（c）-0036-04

Research progress on the correlation between comedo mastitis and body immunity and the immunomodulatory effect of traditional Chinese medicine

XIE Lu XUE Peipei WAN Hua

Department of Breast Surgery of Traditional Chinese Medicine， Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Tradition Chinese Medicine， Shanghai 201203， China

[Abstract] Comedo mastitis， includes plasma cell mastitis， granulomatous mastitis， and some rare inflammatory breast diseases， such as IgG4-related sclerosing mastitis and sclerosing lymphocytic lobular mastitis. The cause is still controversial， however， based on domestic and foreign literature study， this disease may be an immune-related disease. This paper reviews the correlation between comedo mastitis and organic immunity and the immunomodulatory effects of traditional Chinese medicine on this disease in recent ten years were reviewed. It was found that T cell mediated cellular immunity， B cell mediated humoral immunity and secretion of various cytokines， immune proteins and complement all participated in the pathological process with certain regularity. By giving full play to the advantages and characteristics of the combination of internal and external treatments and focusing on treatments by stages and syndrome differentiation， traditional Chinese medicine can significantly improve the immune status， shorten the course of the disease and improve the prognosis. This paper reviews the correlation between comedo mastitis and body immunity and the immunomodulatory effects of traditional Chinese medicine. Therefore， the immunological mechanism can be used as the research direction of comedo mastitis， and the traditional Chinese medicine is an effective method for this disease.

[Key words] Comedo mastitis; Body immunity; Traditional Chinese medicine; Immunomodulatory

粉刺性乳痈，是一种特殊类型的慢性乳腺化膿性疾病，包括西医学的浆细胞性乳腺炎（plasma cell mastitis，PCM）、肉芽肿性乳腺炎（granulomatous mastitis，GM）等，好发于非哺乳期中青年女性[1]。粉刺性乳痈的病因尚不明确，近年来国内外研究表明，该病可能是一种器官特异性的自身免疫相关性疾病。本文内容侧重于阐述粉刺性乳痈与机体免疫功能的相关性及中医药在调节患者免疫功能方面的重要作用，为该病的防治提供详细的理论依据。

1 从现代医学探讨粉刺性乳痈与机体免疫的相关性

粉刺性乳痈是发生于非哺乳期的乳房炎性疾病，以PCM、GM为主，临床表现主要为乳房肿块，伴或不伴局部红肿、溃破、流脓、瘘管，可出现发热、下肢红斑等全身症状，反复难愈。冯欣宇[2]分析不同类型非哺乳期乳腺炎发病的相关因素，发现PCM的发生与免疫功能具有较强关联;免疫疾病可影响GM的形成，肉芽和结节的形成可能与免疫失调有关。因此免疫功能的紊乱和失调、免疫细胞和相关因子的异常等与本病的发生、发展相关。

1.1 浆细胞性乳腺炎

PCM以乳腺导管扩张和浆细胞浸润为主要特点，病理组织可见以浆细胞浸润为主的乳腺组织。苏莉[3]比较PCM和乳腺纤维腺瘤的病理组织发现，CD3、CD20、CD68等在PCM中呈高表达，但与病程和临床分期无相关性。文献研究表明[4-6]，PCM患者常伴有Th1、Th2细胞群功能失调，其免疫平衡向Th1方向偏移，Th1、Th2细胞相关因子白细胞介素（IL）-2和IL-4等表达升高;Treg细胞功能被抑制，其相关因子IL-10及TGF-β1降低，而Th17细胞受到刺激分泌大量IL-17，可导致PCM急性起病、形成脓肿;细胞因子的浓度伴随不同病程时期而变化，间接提示免疫应答和免疫调节失衡，促炎作用加强而抑制炎症作用被抑制。B淋巴细胞介导的细胞免疫、T淋巴细胞参与的体液免疫及细胞因子等共同参与了整个病情的发展和演变的过程，尤其处于急性期时[7]。

1.2 肉芽肿性乳腺炎

GM是另一种常见的非哺乳期乳腺炎，以大量淋巴细胞浸润为主，肿块期可见以小叶结构为中心的毛细血管扩张，脓肿期可见结节状[8]。1972年Kessler等[9]發现本病的组织学变化与肉芽肿性甲状腺炎、肉芽肿性睾丸炎等自身免疫性疾病类似。在该病病程发展过程中患者可合并出现下肢结节性红斑、关节炎[10]，类固醇激素、细胞毒药物甲氨蝶呤等药物均可缓解病情[11-12]，从侧面反映免疫机制在GM病程进展中的作用。Lacambra等[13]认为肉芽肿性病变是由细胞免疫激活形成，Ogura等[14]通过对GM组织进行免疫组织化学染色，发现病灶处有大量IgG浆细胞聚集以及CD4+或CD8+淋巴细胞浸润。赵阳等[15]则研究分析通路蛋白及免疫球蛋白在GM病程中的作用，实验发现PI3K/AKT/mTOR水平明显升高，而IgA、IgM、IgG水平明显降低。GM在炎症反应过程中主要表现为T细胞表型异常，而该类指标是自身免疫性疾病免疫功能紊乱的重要标志。自身免疫源性假说为该疾病研究的热点，免疫亚细胞群、免疫相关通路及免疫蛋白均证实参与该病的发病过程。

1.3 其他类型

随着现代医学的增进，IgG4相关硬化性乳腺炎（IgG4-related sclerosing mastitis，IgG4-SM）、硬化性淋巴细胞性小叶性乳腺炎（sclerosing lymphocytic lobuartitis of breast，SLL）、Zuska病等乳腺炎性疾病拓宽了“粉刺性乳痈”的定义和疾病谱。IgG4-SM于2009年首次由Cheuk团队报道，提出该疾病不是一种独立性疾病，而是IgG4相关硬化性谱系疾病中的一员。王全义等[16]深入研究1例患者的临床学特点，镜下发现该乳腺组织可见大量淋巴细胞、浆细胞浸润，免疫组化以IgG4阳性的浆细胞高表达为主要特征，且血清学中免疫蛋白谱呈高表达，使用糖皮质激素后可控制病情发展，结合诸多因素提示该疾病为免疫相关性疾病。而IgG4在PCM和GM的病理分析中整体呈低表达，因此仍需要大样本检验PCM、GM与IgG4-SM的关联性[17]。1984年Soler等[18]首次提出SLL，发现其病理特征类似桥本甲状腺炎，提出该疾病可能是一种自身免疫性疾病。郭慧等[19]研究发现SLL病理组织表现为CD20（+）淋巴细胞浸润，免疫细胞亚群均参与免疫反应。研究几种罕见的乳腺炎性疾病可知，其发生和演化均伴有免疫系统的介入，涉及多个免疫相关因素。

总结分析上述文献，PCM、GM、IgG4-SM、SLL等非哺乳期乳腺炎在临床表现以及影像学特征表现均有交叉，时常难以分辨淋巴细胞群、细胞因子、免疫蛋白、补体等对机体免疫环境的平衡起着重要的调节作用，其活性高低直接或间接影响免疫功能和局部免疫状态。

2 从中医学探讨中医药在粉刺性乳痈治疗中的免疫调节作用

诸多医家认为本病病位在肝、脾、肾，可因先天乳头凹陷诱发，又因七情内伤、肝郁气滞，或因脾胃运化失常酿湿成痰，从而聚结成块，日久化热，热腐成脓，破溃成瘘[20-22]。上述病因病机可总结为“正邪”相争：人体的“免疫功能”类似于中医学的“正气”，肾气亏虚、脾胃失司、肝失疏泄则正气失衡;“邪”包括外伤、乳头凹陷等外因，也包含气滞、热毒、痰凝、血瘀等内因。正气失调、邪气亢盛，则病发。针对粉刺性乳痈的病因病机，众多医家内外合治、分期施治、辨证论治，疗效颇佳，证实中医药可调和正气平衡，调节机体免疫，改善疾病预后。

2.1 中医外治法

中医外治以特色优势操作分期论治为法，重在“消散”，根据分期可选用切开排脓、搔刮挂线、垫棉、药线或纱条引流等中医外科特色疗法，再辅以外用药箍围、敷贴。

基于辨证论治，中医外治可速达局部病灶，扶助正气，祛除邪气。唐甜[23]根据“腐去则新生”的治疗原则，用冰片、炉甘石、龙骨等药物组成的拔毒生肌散治疗非哺乳期乳腺炎窦道脓腐，治疗组患者整体及局部症状明显缓解，且乳腺肉芽组织中IL-1β的表达显著下降，改善患者慢性炎症疮面。张媞[24]则是用活血、生肌、解毒、收涩的治疗思路将诃子、红花、大黄等组成疮灵液治疗浆细胞性乳腺炎炎症疮面，治疗后所取病理组织中浆细胞等炎性细胞的表达明显改善，IL-2、IL-4、IL-6的阳性表达率均降低。因此，在辨病及辨证基础上使用中医外科药对粉刺性乳痈溃后瘘管期的溃疡、脓腐具有较好的疗效，可促进脓腐脱落，减少疮面渗液。各医家巧妙配伍诸药外敷或者冲洗，放眼整个疾病过程，囊括清热散结、提脓去腐、收口生肌等多个功效，可干预炎症因子表达，调控免疫功能。

2.2 中医内治法

中医内治重在辨证型和分期，注重整体和参、局部合诊，坚持病机和病因相结合，灵活施方。中药内服有助于改善整体与局部炎症反应，平衡免疫功能，促进肿块、脓肿消散和瘘管新生。卢中原[25]提出重用化痰散结之药治疗该病，药物组成以半夏、陈皮、白花蛇舌草等为主，治疗2周后患者体内IL-10、IL-17等细胞因子和局部炎症得到改善。刘雄飞等[26]通过活血解毒法联合中医外治法治疗肝经郁热型浆乳患者，以赤芍、丹参、陈皮、白花蛇舌草等组方治疗后，观察组患者CD3、CD4、CD4/CD8较对照组差异显著。赵慧朵等[27]提出肉芽肿性乳腺炎病机为肝郁脾虚痰凝，根据分期调整用药，肿块期重在通络散结、疏肝解郁，脓肿期以清热解毒、托里透脓为主，治疗后患者IgA、IgG明显升高，IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等炎症因子显著降低，随访1年后中药内外合治的患者复发率低。粉刺性乳痈病情演化多变，故治疗上不囿于某一种证型，需考虑全面、灵活运用。

结合现代药理学，上述诸药具有调节炎症细胞因子、提高机体免疫力等免疫调节作用[28-29]，如陈皮可降低TNF-α等并抑制氧化应激反应、白花蛇舌草可降低IL、丹皮可促进Treg细胞增殖并抑制Th17功能等。由此，中医药内外治疗在改善不同分期的粉刺性乳痈患者机体免疫、降低炎症应答等方面具有重要作用，抑制过亢的免疫应答及炎症反应，提高整体和局部机体抵抗力，缩短病程，改善预后。

3 总结及展望

粉刺性乳痈即非哺乳期乳腺炎，以PCM和GM为主，拓展增加了IgG4-SM、SLL等乳腺炎性疾病，均可看做是由多种免疫细胞及多种细胞因子、免疫蛋白、补体參与的自身免疫相关性疾病。免疫功能失衡和疾病互为因果，T细胞介导细胞免疫，B细胞参与体液免疫，多种细胞因子、免疫球蛋白等介入免疫应答。各类细胞因子、免疫蛋白含量随病程的不同阶段波动，具有一定规律，当某些因子水平出现较大改变时可促进疾病进展。该病病程长且难愈，适时、适量地使用免疫抑制剂、抗生素等对病情进展有一定阻遏作用。

从中医学角度出发，“正气”的功能在于未病先防、既病防变、愈后防复，与免疫系统防御、稳定、监视的功能相似，诸多医家提出中医学中的“正气”与西医学中“免疫功能”相似相通。因此，可将粉刺性乳痈的病因病机归纳总结于正邪相争，禀赋不足、肾气亏虚、冲任失调则正虚，七情内伤、外感侵袭等以致气血凝聚成块、肉腐酿脓为其邪实。在综合治疗过程中，中药内服外敷和优势特色操作以其显著的作用和疗效，针对病因病机，治其根本，内外合治，分期论治，重点运用理气化痰解毒活血的药物，重视肝、脾、肾的脏腑功能，可平衡正气，祛除邪气，改善患者整体及局部免疫状态，促进炎症疮面吸收。结合现代药理学分析，中药可调节免疫紊乱状态，改善免疫细胞的功能，增强免疫机能。因此，免疫学发病机制可作为粉刺性乳痈研究的方向，且中医药内外合治用于调节患者免疫紊乱状态可对症状改善、良好的预后产生积极作用。

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（收稿日期：2020-01-10）