肿瘤倍增时间在非小细胞肺癌患者预后评价中的作用

赵方超，王增颖，林韬

（1.华北理工大学附属唐山市人民医院 胸外科，河北 唐山 063001；2.华北理工大学临床医学院，河北 唐山 063015）

肿瘤倍增时间（tumor doubling time,TDT）指肿瘤细胞体积增加一倍所需的时间，是反映肿瘤生长特征的重要指标[1]。在世界范围内，肺癌是最致命的恶性肿瘤之一。有国内外文献报道关注肺癌的TDT，认为TDT 是肺癌患者一个独立且重要的预后因素[2-3]。这些研究使用CT 扫描发现，TDT 与肺癌预后之间存在关联，较长的TDT 通常有较好的预后。此外，有研究结果证实[4]，使用TDT 检测肺癌具有高敏感性和特异性。因此，使用TDT 作为肺癌的预后指标已逐渐被临床医生接受。本研究旨在确定TDT 是否与接受手术切除的非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma,NSCLC）患者的预后有关，并分析TDT 与NSCLC 患者预后的关系，探究其在患者预后评价中的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年1月—2014年5月华北理工大学附属唐山市人民医院行手术治疗的NSCLC 患者569 例作为研究对象。其中排除行楔形切除术129 例，术前行化疗和/或放疗10 例，术前2 个月内胸部薄层CT扫描＜2 次49 例，肿瘤大小因肿瘤与周围脏器界限不清，肿瘤周围的炎症改变或阻塞性肺炎而无法评估的患者74 例，病例资料及随访结果不完整37 例，非肿瘤原因引起死亡23 例，对剩余的247 例患者进行回顾，并通过胸部薄层CT 扫描计算肿瘤的TDT。纳入的患者中，148 例TDT＜400 d（TDT＜400 d 组），99 例（包括无限TDT 患者）TDT ≥400 d（TDT ≥400 d 组）。收集临床病理学资料，包括年龄、性别、吸烟史、血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）、肿瘤部位、组织学类型、分化程度及肿瘤密度。

1.2 测量和计算

所有CT 扫描通过本院影像科薄层CT（1.25 mm厚切片）进行。使用具体设置（WL：-700 HU 和WW：1 500 HU）的肺野窗口中的软件程序的卡尺工具测量所有肿瘤。所有肿瘤直径由2 位5年以上经验的胸外科医生测量，取平均测量值。如果数据差异超过2 cm，则再次检查和测量图像。测量最大肿瘤直径和最大垂直肿瘤直径（见图1）。使用Schwartz 公式计算肿瘤的TDT[5]。

肿瘤体积（V）=π/6×ab2

肿瘤倍增时间（TDT）=（t×log2）/log（Vt/V0）

图1 最大肿瘤直径和最大垂直肿瘤直径测量示意图

其中，a=最大肿瘤直径；b=最大垂直肿瘤直径；t=2 次测量的间隔时间；Vt=最近扫描的肿瘤体积；V0=初始扫描的肿瘤体积。

根据先前的研究[4]，TDT 截止值设定为400 d，其中TDT＜400 d 为快速生长，TDT ≥400 d 为缓慢生长。如果TDT 计算值为无穷大，则意味着尺寸在2 个月内无变化，该类患者被划分到TDT ≥400 d 组。

1.3 随访

所有患者在手术后5年内每6 个月就诊1 次，评估包括CEA 在内的肿瘤标志物，并进行胸部CT 检查。脑磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）每年进行1 次。截至2019年5月，所有患者完全随访。总生存期（overall survival,OS）定义为从手术到死亡或最近随访日期，无复发生存期（recurrence free survival,RFS）定义为从手术到复发或非肺癌相关死亡的时间。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 20.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用独立样本t检验；计数资料以例（%）表示，比较采用χ2检验；使用Kaplan-Meier 方法绘制生存曲线，采用Log-rank χ2检验进行比较。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床病理特征比较

TDT＜400 d 组患者的肿瘤直径、分化程度和肿瘤密度与TDT ≥400d 组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），TDT＜400d 组肿瘤直径＞3cm、低分化和实性密度肿瘤患者比例高于TDT ≥400d 组。TDT ≥400d 组患者的性别构成比、吸烟史和组织学类型与TDT＜400d 组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），TDT ≥400d 组无吸烟史和腺癌患者的比例高于TDT＜400d 组。两组的年龄、血清CEA、肿瘤部位比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 TDT 与OS 之间的关系

通过Kaplan-Meier 方法绘制的生存曲线发现，TDT ≥400d 组的OS 优于TDT＜400d 组（χ2=9.515，P=0.000）。见图2。

2.3 TDT 与RFS 之间的关系

通过Kaplan-Meier 方法绘制的生存曲线发现，TDT ≥400d 组的RFS 优于TDT＜400d 组（χ2=1.509，P=0.000）。见图3。

表1 两组患者的临床病理特征比较

图2 TDT 与OS 关系曲线

图3 TDT 与RFS 关系曲线

3 讨论

肺TDT 的长短与其病理生长特点、组织学类型、分化程度等因素直接相关[6-7]。MIURA 等[8]发现，肺腺癌较鳞癌、小细胞肺癌等组织类型的TDT 较长；分化好的肺癌的TDT 较分化差或未分化的肺癌的长；肿瘤呈实体性生长的TDT 较伏壁式生长的短。本研究结果显示，TDT＜400d 组中肿瘤直径＞3cm、低分化和实性密度肿瘤患者的比例高于TDT ≥400d组。TDT ≥400d 组无吸烟史和腺癌患者的比例高于TDT＜400d 组。表明吸烟、肿瘤直径＞3cm、鳞癌、低分化及实性密度肿瘤患者TDT 更短。

研究表明，较短的TDT 与肿瘤恶性和预后不良有关[9]。例如，据JEONG 等[10]报道，胸腺上皮肿瘤较短的TDT 与侵袭性组织学表型呈负相关。KIM 等[11]报道，肝细胞肿瘤体积的TDT 与肝功能、生存率下降及复发率上升有关，肝细胞肿瘤体积的TDT 可以作为肝细胞癌患者的动态预后标志物。KOIZUMI 等[12]研究表明，较高风险等级的平滑肌瘤和神经鞘瘤较低风险等级的TDT 更短，预后更差。文献报道[13]，TDT 为400d 是区分惰性和恶性病变的最佳临界值，TDT 可能是区分侵袭性和慢性癌症的关键参数。本研究结果显示，TDT ≥400d 组的OS 和RFS 均优于TDT＜400d 组。以上结果提示，长TDT（≥400d）的患者比短TDT（＜400d）的患者具有更长的RFS 和OS，总体预后更好。表明TDT 值能作为评估NSCLC预后的独立风险因素。

这项研究有几个局限性。首先，排除在手术前未进行2 次薄层CT 扫描的患者49 例。此外，排除因肿瘤或肺腔周围的炎症改变或阻塞性肺炎而无法评估的患者74 例。这些无法测量的患者往往患有晚期疾病，对其的排除可能会影响结果。因此，存在引入选择偏差的可能性。其次，本研究的样本量相对较少。最后，2 位胸外科医生进行放射学评估，虽然是在放射科医师的指导下进行，但可能存在轻微的测量误差。