厄贝沙坦联合减重治疗在肥胖相关性肾病中的疗效

赵瑞萍 范瑞晨 徐 鹏 潘 艳 郭亚玲 陈卫东

目前普遍将体质量指数(body mass index，BMI)≥28 kg /m2定义为肥胖，腹围男性>90 cm，女性>80 cm为腹型肥胖。近年来，随着生活及饮食结构的改变，肥胖人群的比例逐渐增高。肥胖不仅是一种慢性代谢性疾病，因肥胖而带来的胰岛素抵抗、高血压、高血脂、高尿酸血症、睡眠呼吸暂停低通气综合征、冠状动脉粥样硬化等一系列慢性疾病严重困扰人们的生活，同时肥胖也会使多囊卵巢综合征、肿瘤、抑郁症等患病率增高[1]。早在1974年，Weisinger[2]首次报道了重度肥胖可导致大量蛋白尿发生，此后陆续有实验室及临床研究证实肥胖相关性肾病(obesity-related nephropathy，ORG)的存在。ORG进展缓慢，开始表现为持续或缓慢进展的蛋白尿，少数可发展成肾功能不全。ORG包括两种病理类型：肥胖相关性肾小球肥大症(obesity-associated glomerulopathy，OB-GM) 、肥胖相关性局灶节段性肾小球硬化症(obesity-related focal segmental glomerulosclerosis，OB-FSGS) 。两种病理类型临床特征及实验室特点有何不同，疗效如何，尚缺乏文献报道。本研究收集了近7年我院肾病科经肾活检确诊为ORG患者资料，通过回顾性分析相关临床资料，比较两种病理类型临床特征、疗效及差异。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析蚌埠医学院第一附属医院2013 年1 月1 日至2020年2月1日经肾活检确诊为ORG 的23例患者的临床资料，根据病理类型分为OB-GM组(12例)和OB-FSGS 组(11例)，年龄 17～56岁，平均(32.26±3.86)岁，男性13例，女性10例。BMI 28.52 kg /m2～48.42 kg /m2，两组患者性别构成及年龄，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：所有患者符合ORG诊断标准[3]。排除标准：①合并慢性消耗性疾病如，恶性肿瘤、乙肝肝硬化等；②其他肾脏疾病导致的肾小球肥大及局灶节段性硬化；③正在口服激素或免疫抑制剂患者；④合并冠状动脉粥样硬化性心脏病、慢性阻塞性肺疾病等不适合运动减重的；⑤对厄贝沙坦、百令胶囊及降糖降脂药物过敏者；⑥随访少于6个月者。

1.3 研究方法 收集所有患者在首诊或入院后首次及末次就诊时身高、体质量、BMI、血压，留取次日血、24 h尿标本用于检测血常规、肝肾功能、电解质、血脂、24 h尿蛋白定量(24 h urine protein quantification，24 h UP)等指标。

1.4 治疗方法 饮食运动治疗：入组患者均给予低盐低脂优质蛋白饮食，鼓励患者进行身体可耐受的有氧运动。药物治疗：排除禁忌后给以口服厄贝沙坦(海正辉瑞制药有限公司，国药准字H20000516，每片75 mg)、百令胶囊(杭州中美华东制药有限公司，国药准字Z10910036, 每片0.5 g)。高三酰甘油血症者口服苯扎贝特(浙江亚太药业股份有限公司，国药准字H20093503，每片0.2 g)，高胆固醇血症者口服阿托伐他汀钙(辉瑞制药有限公司，国药准字J20070060, 每片20 mg)，高尿酸血症者口服苯溴马隆(宜昌东阳光长江药业股份有限公司，国药准字H20040348, 每片50 mg)，糖尿病患者口服盐酸二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370, 每片0.5 g)。厄贝沙坦每次0.15 g，每天2次，逐渐增加至患者血压可耐受的最大剂量；百令胶囊每次4粒，每天3次；苯扎贝特每次0.2 g，每天3次；阿托伐他汀钙每次20 mg，每晚1次；苯溴马隆每次1片，每天1次；盐酸二甲双胍片每次0.5 g，每天2次，根据血糖调整剂量。

1.5 观察指标 观察治疗前两组患者身高、体质量、BMI、血压、 清蛋白(albumin，Alb)、血肌酐(serum creatinine，Scr )、尿酸(uric acid，UA )、估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、空腹血糖(fasting blood sugar，FBS)、三酯甘油(triglyceride，TG)、胆固醇(total cholesterol，TC)、24 h UP指标变化。同时记录两组患者继发性高血压、糖尿病、高脂血症、高尿酸血症及肾病综合征发生率。对于体质量控制欠佳的患者给予督促。所有患者均能按时就诊，无中途失访，随访时间6～24个月，平均(12.0±5.4)个月，随访结束时再次记录上述指标。

2 结果

2.1 两组患者治疗前一般情况比较 治疗前两组患者年龄、BMI比较，差异无统计学意义(P>0.05)，但是OB-FSGS组体质量、24 h UP高于OB-GM组，Alb低于OB-GM组，差异均有统计学意义(P<0.05)；OB-FSGS组 Scr高于OB-GM组，eGFR低于OB-GM组，差异有统计学意义(P<0.05)。OB-FSGS组发生肾病综合征的概率为18.2%，而OB-GM组无肾病综合征发生,两组患者发生高脂血症的概率均为100%，合并继发性高血压、糖尿病及高尿酸血症比例比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前一般情况比较

2.2 两组患者治疗前后基础资料及生化指标比较 随访结束后，两组患者体质量、BMI、24 h UP、血脂、Scr、UA均较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)；eGFR虽较治疗前升高，但差异无统计学意义(P>0.05)；OB-FSGS组Alb较治疗前升高，差异有统计学意义(P<0.05)。OB-FSGS治疗前及随访结束后24 h UP、血浆Alb、UA和TC差值高于OB-GM组高，差异有统计学意义(P<0.05)，其余指标差值比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2

表2 两组患者治疗前后各临床指标比较

3 讨论

国际肾脏病指导委员会指出，肥胖症已成为世界范围内的流行病，预计其流行率将在未来十年内增长40%。随着肥胖症患病率的增加，糖尿病、心血管疾病以及慢性肾病的风险也将随之增长。目前研究[4]认为，高BMI是新发慢性肾病的最强风险因素之一。近年来，肥胖相关性肾病发病机制[5]已有较多阐述，包括：血流动力学改变；肾周脂肪组织堆积引起缺氧缺血；胰岛素抵抗、高胰岛素血症；脂肪细胞分泌瘦素、抵抗素及炎症因子；交感神经兴奋等。上诉因素共同作用，导致肾脏内皮细胞、系膜细胞、足细胞损伤，最终导致肾小球硬化，间质纤维化。

长期以来，慢性肾小球肾炎是肾脏疾病关注的焦点，但随着肥胖的患病率逐渐增加，“三高”人群逐渐增多，ORG的患病率也逐渐增高。ORG起病隐匿，早期可能没有任何临床症状，且肾小球滤过率也不受影响，加之肾脏有足够的代偿能力，患者虽有蛋白尿而无低蛋白血症、水肿，然而肥胖患者肾小球结构的改变远远早于临床症状发生的时间，有高达1/3的患者发展为进展性肾衰竭和终末期肾病[6]。荟萃分析的结果清楚地表明，肥胖人群患肾病的风险比正常体质量的受试者高至少40%，且风险随着BMI的增加而增加[7]，合并代谢综合征的非肥胖受试者患慢性肾脏病的可能性比健康的肥胖受试者高[8]；陈素娟等[9]研究显示，ORG合并代谢综合征者24 hUP、肾小球硬化比例显著高于不伴代谢综合征的ORG患者，且前者血压、FBS、血脂水平亦明显高于后者。本研究也发现，ORG患者多合并代谢综合征，且OB-FSGS 合并高血压、糖尿病、高脂血症及高尿酸血症的比例高于OB-GM患者；OB-FSGS患者平均24 h UP定量显著高于OB-GM患者，血浆Alb显著低于OB-GM患者，更容易发生肾病综合征，侧面反映出大量蛋白尿导致肾脏高滤过，加重肾小球损伤及肾脏纤维化。此外，OB-FSGS患者Scr明显高于OB-GM患者，eGFR低于OB-GM患者，表明OB-FSGS患者病情较OB-GM患者更复杂，这与陆海涛等[10]的研究结果一致。

目前，减重与肾素血管紧张素醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)阻断剂是公认治疗ORG有效的方法，最终目标是延缓肾脏病进展。研究[11-12]资料表明，蛋白尿与体质量成正相关，体质量减少1 kg，蛋白尿可减少约4%，减重对肾脏的保护机制可能与全身慢性炎症反应的抑制和脂肪细胞因子谱的正常化有关，减重可以显著改善脂肪细胞因子水平，减轻体内炎症反应、改善内皮细胞功能等，从而减轻肾脏组织慢性炎症，改善纤维化。RAAS阻断剂可减轻糖尿病肾病及慢性肾炎的蛋白尿，降低慢性肾脏病的患病率[13]。且一些数据[14]表明，RAAS阻断剂对肥胖患者的肾脏保护作用可能比BMI正常的患者更强。本研究发现，通过饮食、运动控制体重及厄贝沙坦等药物辅助治疗，随访结束时虽然患者eGFR前后变化不大，但治疗后患者的蛋白尿、Scr、UA显著降低，血浆Alb显著升高，代谢综合征显著改善。然而，一项长期随访的研究[15]表明，RAAS阻滞剂减少蛋白尿的作用可能会随着时间的推移而耗尽，尤其是在患者体质量进一步增加或长期没有得到良好控制的前提下，所以对于那些通过饮食及运动减重困难的患者，笔者建议进行减肥手术，促使患者的体质量大幅度减轻，从而使肾小球滤过率正常化，并显著减少蛋白尿[16]，更有令人鼓舞的研究[17 -18]表明一些肾功能不全的ORG患者接受减肥手术后肾功能改善或者趋于稳定。

本研究发现，厄贝沙坦联合减重治疗对于控制OB-FSGS患者蛋白尿、UA和TC，改善低蛋白血症的疗效好于OB-GM患者，原因可能是OB-GM病理改变较轻，肾病综合征发生率小，治疗前后24 h UP下降及血浆Alb升高幅度小于OB-FSGS患者，这同时也验证了减重联合RAAS阻断剂治疗方案的有效性。

综上，ORG病情较轻，进展缓慢，整体治疗效果尚可。减重联合RAAS阻断剂是治疗ORG的有效治疗方法，尽管减重有益于延缓GFR进展，但目前的研究通常随访期较短，且使用的样本量较小，应通过更大的前瞻性随机对照试验来证实，未来的研究也将通过多学科合作进一步扩大样本量，优化治疗方式，并注重和外科合作进行减肥手术以更好地观察疗效。