CRRT治疗脓毒症AKI患者预后的影响因素分析

李 平 郭 伟 陈 翠 陶小根

脓毒症是重症患者主要的死亡原因，据统计全球每年新发脓毒症患者3 500万例，死亡530万例次[1]。脓毒症的发病机制主要涉及炎症反应、免疫功能紊乱[2]，可出现脓毒症休克、多器官功能衰竭(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)，其中肾脏是损害的重要靶器官。持续肾脏替代(continuous renal replacement therapy, CRRT)技术起源于血液透析，可迅速实现容量平衡、纠正内环境紊乱起到肾脏替代，是目前治疗脓毒症急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)的重要手段[3]。脓毒症病理生理机制复杂，虽经CRRT积极抢救，但脓毒症AKI仍存在较高的病死率。有研究[4]显示，脓毒症AKI病死率达70%。本文回顾性分析接受CRRT治疗且发生AKI的70例脓毒症患者的资料，研究预后相关影响因素，为患者临床病情评估及治疗提供参考。

实验对象均为体检中心体检人员,选择时间在2015年8月-2016年6月,总计160例。以随机数字表法将160例体检人员分为两组,各80例。实验组:男性43例,女性37例;年龄最小为18岁,年龄最大为72岁,年龄均值(43.20±3.30)岁。对照组:男性46例,女性34例;年龄最小为18岁,年龄最大为70岁,年龄均值(43.50±3.50)岁。实验组、对照组体检人员年龄、性别、例数等一般资料差异不明显,P>0.05。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2017年1月至2020年5月，中国科学技术大学附属第一医院南区重症医学科接受CRRT治疗的70例脓毒症AKI患者作为研究对象，回顾性分析患者的临床资料。患者中，男性48例，女性22例，年龄25～93岁，平均(64.45±16.31)岁。依据CRRT疗程结束28 d患者预后情况分为存活组(22例)与死亡组(48例)。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①符合2016年Spesis 3.0定义脓毒症诊断标准[5]，感染或可疑感染患者，SOFA评分增加值≥2分诊断为脓毒症者；②48 h内血清肌酐(serum creatinine，Scr)绝对值升高≥26.5 mmol/L，1周内Scr水平较基础值升高≥1.5倍，尿量<0.5 mL/(kg.h)超过6 h[6]者；③脓毒症指南治疗(抗菌药物应用、液体复苏、血管活性药物等)基础上因急性AKI行CRRT者。排除标准：①中途放弃CRRT治疗者；②资料不全者；③因慢性肾功能不全行规律透析者；④年龄≤18岁者。

1.3 血液净化 CRRT采用连续静脉-静脉血液滤过及透析模式，血流速度150～180 mL/min，治疗12～24 小时/次，采取无肝素、普通肝素及枸橼酸体外方案抗凝，依据血气分析调整外周碳酸氢钠用量。

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随着脓毒症病理生理研究的深入，脓毒症概念及诊断标准逐渐发生变化，2016年Sepsis 3.0指出脓毒症是感染引起宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍[7]。在脓毒症的基础上符合全球肾脏病预后组织肾脏损害标准就可诊断为脓毒症AKI。脓毒症是ICU急性AKI最主要原因，发生率高达42.9%[8]。脓毒症患者AKI发病机制复杂，微循环障碍、免疫炎症性损伤均参与AKI形成，其中炎症因子致炎性损伤是重要原因[9]。与非脓毒症性AKI相比，脓毒症患者AKI易同时合并MODS，且肾功能损害进展快、病死率高。脓毒症患者AKI治疗方法包括液体复苏、抗炎药物、抗氧化剂、肾脏替代治疗，CRRT可以纠正电解质紊乱及酸碱失衡，2016年拯救脓毒症运动指南推荐CRRT为脓毒症患者AKI的重要治疗手段[10]。有研究[11]显示，严重脓毒症患者早期接受CRRT治疗可改善预后，但也有学者[12]认为早期进行CRRT治疗，患者无法获益。研究[13]发现，连续CRRT治疗能够减轻感染所致AKI患者的肾脏功能损伤，同时改善患者免疫功能并调节血清炎性因子水平。本研究中，CRRT治疗70例患者，28 d存活22例，存活率仅为31.4%，提示脓毒症AKI具有较高的病死率以及影响预后的因素复杂多样。患者在CRRT启动时间及使用频率上无显著差别，考虑部分患者合并MODS单纯依靠增加CRRT频次无法改善预后。此外，目前国内CRRT理想的介入时机尚未达成统一意见，患者是否存在启动时间偏晚因素尚不能确定，有待进一步前瞻性试验进一步验证。

2 结果

2.2 CRRT治疗脓毒症AKI患者预后影响因素的单因素分析 分别将MAP、PLT、PCT、APACHE II评分、SOFA评分作为自变量，28 d是否存活作为因变量(存活=0，28 d死亡=1)，进行单因素logistic回归分析。结果显示，MAP、APACHE II评分、SOFA评分是患者28 d死亡的影响因素(P<0.05)。见表2。

2.1 两组患者临床资料比较 死亡组患者MAP、PLT低于存活组，差异有统计学意义(P<0.05)，死亡组PCT、APACHE II评分、SOFA评分高于存活组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者临床资料比较

表2 CRRT治疗脓毒症AKI患者预后影响因素的单因素logistic回归分析

2.4 APACHE II评分、SOFA评分对患者28 d预后的预测价值 以APACHE II评分、SOFA评分为检验变量，以28 d是否死亡作为状态变量，绘图进行ROC曲线分析。然后计算约登指数，约登指数最大值为截断值。APACHE II评分ROC曲线下面积为0.781(95%CI：0.674～0.889)，最佳截断值为25.223分(敏感度60.410%、特异度90.921%)。SOFA评分的ROC曲线下面积为0.752(95%CI：0.620～0.884)，最佳截断值为8.016分 (敏感度72.931%、特异度72.714%)。APACHE II评分ROC曲线下面积高于SOFA评分，但二者差异无统学意义(Z=0.335，P=0.737)。见图1。

1.4 观察指标 收集两组患者年龄、性别、基础病等一般资料，以及入院24小时内平均动脉压(mean arterial pressure,MAP)、急性生理与慢性健康状况(acute physiology and chronic health evaluation, APACHE)II评分、序贯器官衰竭(sequential organ failure score, SOFA)评分、白细胞(white blood cell,WBC)、血小板(platelet, PLT)、中性粒细胞淋巴细胞比值(neutrophil lymphocyte ratio,NLR)、生化、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、降钙素原(procalcitonin,PCT)、乳酸(lactate,Lac)、B型钠尿肽前体(B-type natriuretic peptide precursor, pro-BNP)、D-二聚体(D-Dimer,D-D)等参数，并统计两组患者CRRT启动时间及频率。

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表3 CRRT治疗脓毒症AKI患者预后影响因素的多因素logistic回归分析

2.3 CRRT治疗脓毒症AKI患者预后影响因素的多因素分析 将单因素分析中差异有统计学意义的指标(MAP、APACHE II评分、SOFA评分)作为自变量，将28 d是否存活作为因变量(存活=0，28 d死亡=1)，进行多因素二分类logistic回归分析。逐步回归分析结果显示，APACHE II评分、SOFA评分是患者预后的影响因素(P<0.05)。见表3。

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图1 APACHE II评分及SOFA评分ROC曲线

3 讨论

本研究筛选出影响CRRT治疗脓毒症AKI患者28 d病死率的相关影响因素共3项(MAP、APACHE II评分、SOFA评分)，其中APACHE II评分和SOFA评分是影响患者预后的重要相关因素。MAP下降致肾灌注压不足是脓毒症AKI的起始环节，肾血流减少引发肾脏缺血继发炎症反应最终造成肾小管缺血坏死。因此，脓毒症休克液体复苏和血管活性药物维持合适的MAP对于保证器官灌注预防AKI具有重要意义[14]。2016年Spesis 3.0指南中推荐应维持MAP至65 mmHg以上。研究[15]显示，MAP可以准确地反映脓毒症休克患者灌注情况评估预后。本研究中，死亡组MAP低于存活组，表明患者CRRT前已合并休克及灌注不足，治疗中MODS发生率高，整体预后差。此外，CRRT对血流动力学存在一定程度影响，文献[16]显示，与CRRT相关的低血压和心律失常发生率分别为19%和4.3%。对于合并严重脓毒症休克行CRRT治疗，容易加重血流动力学紊乱以及恶性心律失常的发生，显示脓毒症AKI患者CRRT治疗前维持合适MAP具有重要意义。

APACHE II评分和SOFA评分是危重患者常用评分系统，SOFA 评分及APACHE Ⅱ评分越高，脓毒症患者器官功能受损伤越重、总体健康状况越差，且可能与AKI 发生有关[17]。研究[18]表明APACHE II评分联合血清胱抑素水平可准确预测脓毒症合并AKI风险，其预测脓毒症AKI患者死亡的AUC面积为0.688，敏感度为75.8%，最佳临界值为22.5分[19]。Sepsis 3.0强调器官功能障碍是脓毒症核心问题，同时将SOFA 评分纳入脓毒症诊断，显示其在脓毒症病情评估上的重要价值。此外，研究[20]显示，患者入院APACHE II评分、SOFA评分是脓毒症AKI患者接受CRRT治疗后死亡的危险因素。本研究中，死亡组患者APACHE II评分、SOFA评分是患者死亡的影响因素，OR值分别为1.167(1.041～1.309)、1.380(1.085～1.755)，差异有统计学意义(P<0.05)；APACHE II评分ROC曲线下面积高于SOFA评分(0.781vs0.752)，但差异无统学意义(P>0.05)。

感染、骨髓抑制及免疫功能损伤等因素是脓毒症PLT减少的主要原因。本研究中，死亡组PLT低于存活组，但并非是患者28 d死亡的相关危险因素。研究[21]发现，外周血PLT下降程度与患者的病死率密切相关，是脓毒症患者死亡的危险因素。

综上所述，CRRT是治疗脓毒症AKI的重要手段，但影响患者预后的因素复杂多样，本研究共筛选出3个相关影响因素(MAP、APACHE II评分、SOFA评分)，其中APACHE II评分、SOFA评分对患者预后评估具有重要意义。由于本研究为单中心回顾性对照研究，入选病例数有限，存在偏倚可能，因此尚需多中心、大样本的临床研究验证。