肝切除术后肝衰竭发生的危险因素及防治方法

王才彬，苏 洋

中国医科大学附属盛京医院 肝胆脾外科，沈阳 110004

肝切除术是肝脏相关外科手术中较为常见的术式，是肝脏肿瘤等疾病的重要治疗手段。肝切除术后肝衰竭(post-hepatectomy liver failure, PHLF)是常见的术后并发症之一，发生率为2.4%～13.9%，占术后总病死率的18%～75%[1-3]。接受肝切除术的患者术后无病生存期及总生存期受到PHLF的影响[4]。如何有效的对PHLF的发生进行风险评估，并进一步指导防治策略，是肝脏外科医生面临的亟待解决的问题。本文对PHLF的相关危险因素与防治方法的研究进展进行归纳总结。

1 PHLF的定义

由于被研究者的基础情况、术前肝功能水平、术式以及术后管理等差异，PHLF如今尚无统一标准的具体定义。发病率差异较大，为1.2%～32%[5]。Balzan等[6]于2005年提出了“50-50标准”诊断方法，其定义为肝切除术后第5天时PT<正常水平的50%且血清TBil>50 μmol/L即可诊断PHLF。该方法应用较为广泛，但仅考虑术后PT以及血清TBil水平，因此仅适用于早期PHLF的诊断[7]。Mullen等[8]于2007年通过对1059例肝切除术后90 d内并发症发病率的研究提出了另一种PHLF的诊断标准，即肝切除术后，患者血浆中胆红素的峰值达到7 mg/dl。然而，以上标准均只依赖于实验室检查而未考虑临床表现因素，因此具有一定的局限性。

2011年，国际肝脏外科研究小组(ISGLS)通过对50余项PHLF的相关研究，将实验室检查指标与临床表现相结合，提出了PHLF的标准化定义以及严重程度分级[9]。该定义为：PHLF为肝切除术后导致肝脏的合成、分泌及解毒功能受到损伤，其主要体现在INR及血清胆红素的升高。因此在排除胆道梗阻或其他非肝细胞病变导致的INR异常或高胆红素血症的情况下，术后第5天或之后，INR高于正常值并伴有高胆红素血症；若INR及血清胆红素的术前值就高于正常范围，则第5天或之后的指标需高于术前值；满足上述条件则可诊断为PHLF。再依据临床表现及所需治疗措施将PHLF的严重程度划分为三个等级:A级为肝功能一过性、暂时性的下降，患者无临床症状，不需要特殊的针对性治疗；B级为患者出现偏离预期的临床表现，如少量腹腔积液、轻度呼吸功能不全、肝性脑病等。但通过输注新鲜冷冻血浆、补充白蛋白、利尿等措施，使患者情况仍处于可控范围之内，不需要侵入性治疗措施；C级则表现为大量腹腔积液、血流动力学受损、肾衰竭、呼吸衰竭等症状，需要机械通气、血液透析、人工肝或肝移植等侵入性治疗措施以及血管活性药物等循环支持治疗手段。ISGLS的诊断标准易于比较，且简单易行，并将实验室指标、临床表现以及治疗措施纳入考量，为PHLF的诊断提供了全面且实用的依据。Reissfelder等[10]将此标准用于对576例肝切除术后患者的回顾性分析中，在符合ISGLS诊断标准的65例发生PHLF的患者中，A级占8%、B级占72%、C级占20%。其各自病死率分别为0、12%、54%。各级PHLF病死率差异明显，由此进一步说明ISGLS标准的准确性及有效性。

2 PHLF的危险因素评估

PHLF的危险因素与PHLF的发生有明确的相关性，术前对患者进行相关评估可以有效掌握患者机体的基础情况以及肝功能，进而明确患者是否可以接受肝切除术，可降低PHLF的发生。一般来说，PHLF的危险因素可分为三大类：患者因素、肝脏因素以及手术因素。

2.1 患者因素 关于患者年龄与性别对PHLF的影响，有研究[11]认为，年龄的增长可能与肝脏产生急性期反应因子的能力降低有潜在的联系，因此PHLF的发生与年龄有关。Balzan等[6]的研究也证实高龄(>65岁)是肝切除术后死亡的独立预测因素。但也有不同声音认为，高龄对PHLF的影响本质上是源于多种基础疾病的共同作用[12]。性别与PHLF的发生关系尚存争议，有研究[13]认为男性是PHLF的危险因素。也有研究[3]表明性别与PHLF的发生率及病死率均无关系。由于年龄与性别的影响均涉及到许多其他因素的共同作用，因此单独将年龄与性别作为临床评估依据作用有限。

糖尿病与肝切除术后并发症的发生存在显著相关性[14]。这可能与胰岛素通过胰岛素样生长因子和肝细胞生长因子的刺激从而在促进肝细胞代谢及再生中发挥重要作用有一定关系。而由于合并糖尿病的患者其体内胰岛素水平较低，导致PHLF发生的风险增加。Little等[15]的研究指出，患有糖尿病的患者在肝切除术后的病死率明显高于非糖尿病患者(8% vs 2%,P<0.02)。因此，对拟行肝切除术患者血糖水平的评估监测并有效控制非常有必要。肥胖对PHLF的影响及机制并不明确。有研究[16]认为肥胖可以增加患者PHLF的发生率以及术后病死率。但也有观点称单纯肥胖与肝切除术预后无明显相关性，只有在肥胖合并糖尿病时，患者术后发生并发症的可能性才更高。而营养不良对患者PHLF发生的影响较为明确，Okamura等[17]在对181例因HCC接受肝癌切除术患者的回顾性研究中发现，低BMI(<18.5 kg/m2)是导致术后预后不良的独立预测因素。

PLT计数也应重点监测。PLT通过促PLT生成素及5-羟色胺激活细胞通路，在改善肝细胞的代谢、参与肝细胞再生中起到重要作用。同时可以降低PHLF的发生[18]。有Meta分析[19]提示，术前或术后PLT<100×109/L时，PHLF的发生均会显著升高。因此对围手术期PLT的监测及对PHLF的预测与评估均具有重要的价值。

除此之外，菌血症、肾功能不全、高胆红素血症以及心肺功能相关疾病也可以导致PHLF风险的增加[20]。

2.2 肝脏因素

2.2.1 肝硬化与肝纤维化 各种因素导致肝细胞坏死，肝脏会发生纤维化增生，并可进一步进展为肝硬化。肝硬化为PHLF发生的独立危险因素[21]。而肝硬化相关的肝切除术后病死率也受到肝纤维化程度的影响[22]。Fukushima等[23]的研究表明，肝纤维化MATAVIR评分系统≥3分为PHLF发生的独立危险因素(OR=3.49, 95%CI: 1.06～12.58)。此时若切除>3个Couinaud肝段，其PHLF的发生率将达到62.5%。可能与肝硬化及纤维化导致肝脏再生能力受损、对缺血再灌注损伤的耐受能力下降，以及术中失血风险增加等因素有关。

2.2.2 肝脂肪变性 肝脂肪变性可增加肝切除术后肝功能不全的发生风险。在一项对174例患者的对比研究[24]中，患有脂肪性肝炎的患者90 d内肝功能不全的发生风险比正常肝脏更高(56.9% vs 37.3%,P=0.008)，术后肝脏并发症的发生风险也更高(19.6% vs 8.8%,P=0.04)。这可能是由于合并脂肪肝患者中，由于肝窦微循环的异常，导致肝脏受到缺血再灌注损伤的概率更大。

2.2.3 胆汁淤积与胆道因素 已有研究[25]证明当患者有黄疸症状时行肝切除术会增加PHLF的发生和肝脏相关病死率。可能与胆汁淤积导致肝脏更易受缺血再灌注损伤，以及抗氧化水平的降低导致炎症反应增加所致[26]。减轻黄疸的方法一般是通过在胆道内放置支架进行引流，主要包括内镜逆行胰胆管造影及经皮肝穿刺胆道引流。但以上方法会增加感染概率，增加手术风险及PHLF的发生[27]。因此对于高胆红素血症的患者，术前是否需要予以降黄治疗仍有争议[28]。但对于血清胆红素>171 μmol/L且合并有营养不良、胆管炎以及肝功能不全的患者，术前降黄治疗仍是优先于手术切除的常规治疗手段[28-29]。

2.2.4 化疗药物的影响 一项对接受基于伊立替康新辅助化疗的结肠癌肝转移患者的研究[30]发现，相比于未接受化疗的患者更易出现脂肪性肝炎(18.9% vs 1.9%,P=0.001)。同研究组也发现了接受伊立替康化疗的患者肝活检标本中脂肪沉积发生更多(20.2% vs 4.4%,P=0.001)。因此可能间接地导致PHLF发生风险的增加。所以对于已接受化疗的患者，行肝切除术时应更为谨慎。

2.3 手术因素

2.3.1 肝脏切除体积 肝脏的功能是由肝脏细胞的数量与质量决定的，因此剩余肝脏体积不足将是导致PHLF的主要原因[31]。可切除肝脏体积的大小主要与肝脏自身状态有关。肝脏本身具有较强的代偿能力以及再生能力，即便是较大范围的肝切除也是可以耐受的。对于正常肝脏来说，被广为接受的术后剩余肝体积(future liver remnant, FLR)的最低占肝脏总体积的20%～25%[22]。但单纯地将FLR对原肝脏体积的占比作为衡量肝切除术后安全性的标准易受个体化差异的影响，Yu等[32]提出了基于体重和身高的标准肝体积(standard liver volume, SLV)的计算方法：即SLV(ml)=21.585×体质量(kg)0.732×身高(cm)0.225。但对于肝癌患者而言，由于常常合并其他肝脏疾病，因此肝储备功能相对较差，从而影响肝脏可切除的最大体积。如合并有脂肪肝、胆汁淤积的患者，FLR/SLV的下限为30%；而对于肝硬化的患者，FLR最低值为标准肝脏体积的40%[21]。为了更大的减少个体差异的影响，近年来有许多研究提出了基于剩余肝体积与其他指标联合的肝脏切除术可否施行的评估方法。由于肝脏病变的程度与肝储备功能水平存在相关性，Kim等[33]结合了剩余肝体积与吲哚菁绿(indocyanine green,ICG)清除试验，提出正常肝脏如果FLR>25%，肝切除术即可以实施；肝硬化患者需满足FLR>1.9×ICG R15才可以实施肝切除术。

2.3.2 术中失血与输血 术中失血大于1200 ml时，将导致机体血液重新分布，诱使胃肠道内细菌移行，进而导致全身性的炎症和凝血功能紊乱并损伤肝脏细胞，增加PHLF发生的风险[20]。而术中输血可能出现免疫抑制效应，也会增加PHLF的风险。为了减少术中出血，常用手段为肝门血流阻断。但肝门血流阻断时间也与PHLF的发生有关。目前对于到底该偏重于降低术中出血量还是减少肝门阻断时间尚无统一意见，由此也引出了各种对肝功能影响更小的肝门阻断方法的探索。

3 PHLF的预防

鉴于对PHLF已有危险因素相关研究的完善，且治疗手段相对有限，对PHLF的预防为降低PHLF发生率的重中之重。预防PHLF应以保护肝功能为首要原则，并阻止肝功能不全的进一步恶化。

3.1 对患者基础状况的评估与干预 术前应充分评估患者基础情况，积极控制肝脏疾病以外的基础疾病，对可能引起PHLF的危险因素应予以充分纠正以及干预。首先应对患者行相关检查，以明确患者是否存在心肺功能异常、肾脏疾病、糖尿病等基础疾病，以及是否同时患有脂肪肝、肝硬化、肝纤维化、肝炎、酒精性肝病等肝脏相关疾病。对于糖尿病患者，尤其合并肥胖的患者，术前应监测并控制患者血糖水平，可以有效降低PHLF的发生风险[34]。对于单纯肥胖患者，由于与PHLF的关系尚存争议及肝脏恶性肿瘤术前时间窗限制，体质量管理的意义不显著[21]。而若患者有营养不良，术前应注意改善患者营养水平。对于胆汁淤积的患者，若患者FLR<30%，建议术前行经皮经肝穿刺减黄治疗或内镜下植入支架减黄。

3.2 评估患者肝脏情况

3.2.1 评估肝脏基本功能 Child-Pugh分级与PHLF之间具有较强的相关性。但由于该评分中肝性脑病与腹水程度易受主观因素干扰，且腹水程度与白蛋白水平存在相关性，导致该项评分存在一定局限性[35-36]。因此众多学者不断对Child-Pugh评分进行改良。包括白蛋白-胆红素评分(ALBI) 、FIB-4指数[17]等，且有相关研究[37-38]已证明上述评分对PHLF的预测性优于Child-Pugh分级；此外终末期肝病模型通过基于INR、肌酐与胆红素相互换算的方法，被用以评估和预测肝癌患者肝切除术后围手术期并发症的发病率以及病死率[21]；有研究指出肝脏硬度测量(liver stiffness measurement, LSM)对评估肝纤维化程度具有很高的准确性。且LSM结果与肝脏静脉压力梯度测量值存在相关性，可以用来代替有创的肝脏硬度测量检查来对合并门静脉高压的肝癌提供决策依据，LSM≤13.6 kPa的患者3个月内肝功能不全的发生概率为0,行肝切除术较为安全；LSM>21 kPa时不建议行肝切除术；介于两者之间时则应综合患者实际情况慎重处理[39]。近期有研究[40]表明，脾脏硬度和体积对PHLF也有一定预测作用，有望在临床上得以应用。

3.2.2 评估肝脏储备功能 用于评估肝脏储备能力被最广泛应用的方法是ICG清除试验，其在血液中的ICG R15与肝脏储备功能有关，并和PHLF有潜在的联系[41]，因此ICG R15常被用来评估可切除肝脏体积的大小。正常人ICG R15<10%，对于拟行肝切除术的患者，若ICG R15<10%且不伴有高胆红素血症和腹水，即可较为安全地行肝脏切除术[42]。而随着ICG R15的升高，可切除的肝脏范围将受到限制。对于Child-Pugh分级为A级的患者，当ICG R15<10%时，可以行扩大半肝切除术；当10%≤ICG R15<20%时，最多可切除2个肝段；当20%≤ICG R15<30%时，只可行1个肝段切除，或亚肝段切除；当30%≤ICG R15<40%时，只可局部剜除。而当ICG R15>40%时则为手术的禁忌证。为了使ICG R15对PHLF的预测能力更高，很多学者提出了基于ICG清除试验的肝储备功能评估方法。Yi等[43]结合超声造影检查发现ICG R15和ICG单位时间清除率均与造影剂到达时间和达峰时间存在相关性，提出了将超声造影用于评估肝脏储备功能的可行性。此外，99mTc GSA-SPECT显像技术也可以对肝储备功能进行评估，而且可以显示出肝脏各不同区域的功能变化，弥补了ICG试验只能评估肝脏整体储备能力的局限性，有望在将来得以应用。

3.2.3 评估肝脏切除体积 通过CT及MRI等影像学检查计算拟切除肝脏体积，并计算其与标准肝体积的占比，可以有效地对肝脏切除术术式的选择及限制有更准确的判断。随着影像学技术及计算机科学的发展，三维可视化技术逐渐被应用于对肝脏体积的评估之中。该项技术可以准确显示肿瘤形态及位置和肝脏内部胆管及血管的空间位置走行分布，并可精确计算肿瘤和各肝段体积的大小，为评估患者的手术条件、个体化手术方案、选定手术入路提供了更为充实的依据。经三维可视化技术重建肝脏评估后，可显著减少手术后并发症以及PHLF的发生[7]。

若预估肝脏剩余体积较小，不适合手术切除的患者，可以选择门静脉栓塞(portal vein embolization, PVE)的方法。PVE可以促进肝脏细胞的增生并增大肝脏体积，再通过手术进行切除。对于术前评估FLR<20%的正常肝脏、合并肝硬化FLR<40%的患者，可以选择PVE。但由于PVE导致肝脏门静脉血流停滞，会导致被栓塞部分的动脉血流增加(肝动脉缓冲效应)，可能导致肿瘤增大。在PVE之前先行肝动脉化疗栓塞(TACE)可予以解决，并使PVE得到更好的效果。Ogata等[44]报道了TACE 3周后再行PVE比单独行PVE的患者有更多的FLR增长(12.5% vs 8.4%,P<0.002)。但也有6.9%～29.6%的患者因PVE后肝脏增生不足或失去治疗时间窗，无法进行二期肝切除术。联合肝脏分割与门静脉结扎的分阶段肝切除术(ALPPS)是一种新的手术方式，比PVE肝脏增生的时间更短。ALPPS能够提供更大限度的肝脏增生，并缩短二次手术的时间间隔，降低肿瘤发展的机会。但由于ALPPS的复杂性，其术后并发症及病死率较高，有研究[45]统计其90 d天病死率达到了31%。但近期也有研究[46]指出，由于选择ALPPS的患者大多处于手术禁忌证的临界状态，因此造成了ALPPS的高病死率，对于ALPPS的选择也应有严格的标准去界定。由此可见，对于ALPPS的临床应用仍有争议，其价值也值得商榷。

3.3 抗病毒治疗 乙型肝炎与肝癌的发生已被证实有紧密的联系。在我国，70%～80%的肝癌是由HBV所引起的[7]。HBV病毒高水平复制在肝硬化到肝癌的过程中起到了重要作用。高水平的HBV DNA和HBsAg与肝癌的发生存在相关性[47]；经抗病毒治疗降低HBV DNA的患者，发生术后各类并发症的风险将大大减少。现已证实血液中HBV DNA的水平与PHLF存在联系。不仅如此，HBV DNA载量>106拷贝/ml或>20 000 IU/ml为肝癌复发的独立危险因素[48]。有研究[49]表明，即使在手术之前HBV DNA处于正常水平的肝癌患者，在术后也普遍存在HBV再激活的现象。因此，不论术前还是术后，都有必要进行常规抗病毒治疗。

3.4 改善术中过程 术中应尽可能保留功能性肝组织。由于上述肝脏体积评估方法的应用，已可以做到精准肝切除的实施，并最大限度地保留功能性肝组织。对于微小病灶，可以将微波消融技术加以联合应用。术中也应尽力减少失血和输血，较为简易且常用的手段即为合理的肝门血流阻断。曾有研究[50]指出控制中心静脉压≤5 mm Hg可以安全地减少术中出血量。为了降低对残肝的缺血再灌注损伤，可行“缺血预处理”手段，即在长时间阻断肝门之前先短暂地进行肝门阻断。这一方法已被证明在降低肝细胞缺血再灌注损伤中以及相关并发症的术后发病率展现出较好的效果[51]，但“缺血预处理”手段未能被明确证实可以降低PHLF的发生风险。

3.5 加强术后管理 肝切除术后的实验室肝脏相关功能监测，包括转氨酶水平、胆红素、Alb、INR、PT等，对于预见PHLF有着重要作用[7]。由于术中肝脏血流阻断、手术切除等因素，一般会导致转氨酶在术后3 d达到最高值。此时并不代表一定发生了肝功能不全。但仍需密切关注转氨酶水平，若持续高于正常值上限，则代表可能发生继发性肝功能不全。PLT<100×109/L、CRP<32 g/L均为PHLF发生的危险因素，可以有助于帮助提早识别肝功能不全[13]。为了促使肝功能尽早恢复，术后应予以患者充足的营养支持，并予以保肝药物治疗；控制炎症以及术后应激性溃疡的发生；术后为患者补充适当的胶体和晶体；术后适量补充人血Alb；应用肠内营养等[52]，上述措施均可以有效改善机体功能，促进肝再生，降低PHLF的发生风险。

4 PHLF的治疗

4.1 常规方法 尽管手术技术及术后治疗近年来发展很快，但对于PHLF的治疗仍然非常棘手。根据ILGLS的标准，PHLF为A级时需对患者加以严密观察及监测，一般不需要特殊治疗；B级则需根据情况予以患者输注血浆、利尿等措施加以纠正患者症状。C级时则需要侵入性治疗，并将患者转移至ICU。PHLF的治疗主要以内科治疗手段为主，包括予以患者吸氧，保持水电解质及酸碱平衡，改善凝血功能，营养支持，应用保肝药，避免或尽量少的使用肝毒性药物。当B级或C级PHLF发生时，常常伴有其他器官功能不全，此时对于患者的循环功能、肺功能以及肾功能的治疗应遵循目标导向性治疗原则，具体内容见表1[20]。

表1 目标导向性治疗具体内容

4.2 特殊方法 近年来，肝脏支持系统的发展为PHLF的治疗带来了希望。当内科保守治疗无效时，可以将其作为选择。肝脏支持系统主要包括以下三种。(1)分子吸附再循环系统(molecular absorbent recirculating system, MARS)：MARS的主要原理为血液吸附，是由活性炭及阴离子交换树脂组成的有吸附功能的装置，以及含有浓缩白蛋白透析液的透析设备进行透析。但仅有少量有关MARS应用于PHLF治疗的研究，且都不足以支持MARS在PHLF治疗中的有效性。有研究[5]显示，尽管接受MARS之后肝衰竭患者的生化检查指标有所改善，但30 d病死率达到了72.7%。这些结果显示，尽管MARS对肝衰竭患者的治疗起到一定的积极作用，但大部分患者在肝功能出现完全的改善之前便死于其他并发症。由于相关研究数据有限，MARS对于PHLF的具体疗效、应用时间节点、具体治疗周期及方案仍然处于未知。(2)改良部分血浆分离与吸附系统(modified fractionated plasma separation and adsorption system, FPSAS)：FPSAS又称普罗米修斯系统，通过与高亲和力的吸附材料直接接触将结合毒素清除，而游离的Alb重新进入血液循环。普罗米修斯系统与MARS的机制相类似，但相比之下解毒能力更强。2017年Komardina等[53]对39例发生急性肝衰竭的患者使用FPSAS治疗，在稳定血液动力学、降低胆红素水平及改善肝脏合成功能等方面均取得较好效果。但与MARS类似，该项治疗方法仍缺少足够的研究支持其对PHLF的积极作用。未来仍需更多的相关研究来确定FPSAS能否成为治疗PHLF的标准化治疗方法。(3)生物人工肝(bio-artificial liver, BAL)：BAL是由肝脏细胞及胶原蛋白基质组成。除了解毒功能以外，还解决了肝脏代谢及合成功能。因此从理论层面来说，它的功能要优于以上的肝脏透析系统。近年来关于BAL的研究取得一些阶段性进步，在动物试验中可以有效降低急性肝衰竭的致死率[54]。但目前尚无更为成熟的研究结果支持其用于PHLF。

4.3 肝移植 肝移植是治疗PHLF的最有效的方法。但是，由于肝脏配型的要求、高风险性、经济花费巨大以及多数接受肝切除术的患者恰为肝移植的禁忌证，肝移植并不是常用的PHLF治疗的替代选择方案。但当内科治疗及人工肝脏无效时，对于无肝移植禁忌证的患者，肝移植便是治疗PHLF唯一的方法[20]。

5 总结

PHLF是影响肝切除术后病死率的主要原因。对PHLF发生的危险因素的甄别，为临床提供更有效的治疗手段提供了有价值的依据。而现今包括影像学、三维成像技术、各种风险评分系统的发展与完善，也对肝脏体积测算与肝储备功能的评估提供了有效的技术手段，同时也使得人们能够在术前对更为复杂的肝脏术区结构有精细且准确的评估。不仅如此，为避免PHLF的发生，对FLR的进一步争议与探究，包括PVE以及ALPPS手段的发展实施，也使得肝切除术有了更广泛的应用范围。但目前为止，对PHLF发生的危险因素仍然未完全明确；同样，残肝体积及功能作为PHLF发生的重要原因，针对该问题仍有许多争议性问题亟待解决。未来的研究应着重于对PHLF发生危险因素的机制进行探究，在此基础上探索新的术前评估手段和治疗方法；研究可同时提高FLR体积和功能且更为安全的方法；最终发展为针对PHLF更为有效的防治策略。