NBAS基因突变致复发性肝功能异常1例报告

林 建，方雪晴，宋有良

铜陵市人民医院 感染疾病科，安徽 铜陵 244000

1 病例资料

患者男性，17岁。因“发热咳嗽3 d”于2018年9月29日来本院诊治。患者10年前因“高热”后出现“瑞氏综合征”，遗留“癫痫”病史，长期服用“丙戊酸钠”，癫痫控制尚可。入院3 d前出现畏寒、发热达39 ℃，咽部不适，有咳嗽、无咳痰，自行服用“头孢氨苄分散片及奥司他韦”2 d，体温未下降。12月29日测最高体温39.8 ℃，再次至本院门诊就诊，胸片示两下肺少许渗出，怀疑肺炎并收治入院。入院体格检查：体温 40.2 ℃，脉搏 120次/min，呼吸 21次/min，血压 106/70 mm Hg。神志清，精神差，急性病容，全身皮肤无明显黄染，巩膜轻度黄染，咽充血，扁桃体Ⅰ°肿大，双侧扁桃体无分泌物；颈软，浅表淋巴结未触及；呼吸平稳，双肺未闻及干、湿啰音；心脏听诊未闻及明显异常；腹部无压痛及反跳痛，肝、脾肋下未及，肝区叩击痛可疑阳性，墨菲氏征阴性；双肾区无叩击痛，双下肢无浮肿；神经系统病理反射未引出。入院后胸部CT：(1)右肺下叶小结节，建议动态观察；(2)扫描范围内示脂肪肝。上腹部磁共振胰胆管造影(MRCP)：(1)胆囊壁水肿增厚，胆汁稍稠厚；(2)肝内外胆管及胆总管未见明显扩张及颗粒状结石影；(3)脾稍大。血常规：WBC 5.80×109/L；中性粒细胞百分比 74.2%；Hb 133 g/L；PLT 85×109/L；肝功能：TBil 48.8 μmol/L；DBil 37.5 μmol/L；Alb 38.6 g/L；Glb 29.4 g/L；ALT 1461 U/L；AST 3153 U/L；GGT 73 U/L；TBA 277.47 μmol/L；CRP及肾功能(BUN、SCr)正常；HBV、HCV抗体及梅毒抗体、艾滋病1+2型抗体均阴性；甲状腺功能正常；ESR 4 mm/h；PCT正常。初步诊断为发热伴肝功能异常并怀疑胆道感染、病毒感染、药物超敏综合征。入院后予以停用丙戊酸钠，改用拉莫三嗪及氯硝安定抗癫痫，完善血培养后予头孢唑肟钠、阿奇霉素抗感染，谷胱甘肽、异甘草酸镁护肝降酶等治疗。入院当天体温最高40.7 ℃，第2天起体温恢复正常，第3天复查肝功能：TBil 59.9 μmol/L、DBil 45.7 μmol/L、Alb 32.8 g/L、Glb 25.7 g/L、ALT 1312 U/L、AST 1754 U/L、GGT 73 U/L；凝血功能: PT 17.5 s、INR 1.60、PTA 54.3%、凝血酶原时间比值1.43。应家属要求，转某上级医院诊治。入该院后患者体温仍平稳，进一步查：甲型肝炎、戊型肝炎抗体阴性；血清EBV DNA<5.0×102IU/ml；血清CMV DNA<5.0×102IU/ml；抗核抗体谱阴性；自身免疫性肝炎抗体系列(如RO-52抗体、抗线粒体抗体M2型、抗SP100抗体、抗GP210抗体、抗肝肾微粒体抗体、抗肝细胞浆1型抗体及抗可溶性肝抗原抗体等)均阴性；抗中性粒细胞胞浆抗体阴性。予护肝治疗，1周后复查肝功能：TBil 16.7 μmol/L，DBil 13.2 μmol/L，ALT 39 U/L，AST 21 U/L。遂出院，出院诊断：肝功能异常(感染性、药物性待排除)。医生曾反复建议行肝穿刺病理学检查。

患者于2018年10月27日及2018年11月27日先后2次均因“发热”在当地医院就诊，查“肝功能均异常”，均予护肝、抗感染、退热等治疗(具体用药及检验报告不详)，2周内肝功能均能恢复正常。

2018年12月5日，患者家属来本院肝病门诊咨询，供述患者曾有一哥哥在9岁龄时，死于“高热后多脏器功能衰竭”。当时考虑患者存在遗传代谢性疾病可能，遂转至某外院就诊，采集患者及其父母外周血送北京迈基诺医学检验所完善全外显子基因测序，结果显示，患者存在分别来源于其母亲及父亲的c.3596G>A(p.C1199Y)(图1a、c)、c.885+2T>C(splicing) (图1d、e)2个位点的杂合突变。

2019年2月26日，患者因“发热、尿黄”入本院诊治，查肝功能：TBil 35.4 μmol/L、DBil 26.6 μmol/L、Alb 33.2 g/L、ALT 1342 U/L、AST 204 U/L、GGT 132 U/L。结合其既往史及基因检测结果，诊断为NBAS基因缺陷性疾病(肝功能异常、癫痫)，仅予退热及护肝治疗2周后肝功能完全复常。经耳鼻喉头颈外科会诊，考虑存在慢性扁桃体炎反复发作，在2019年3月15日全麻后内镜下行双侧扁桃体切除术。随访至2020年3月20日患者未再发病，门诊复查肝功能均正常。

2 讨论

NBAS基因突变最早在一种表现为伴有视神经萎缩的矮小身材和Pelger-Huёt异常等多系统受累的综合征的疾病中被发现，称为SOPH综合征，常见表现为身材矮小、骨骼发育异常、视神经萎缩、肌张力降低及皮肤松弛等，部分病例可有肝功能衰竭、癫痫等[1-3]。近年来，该基因突变所致相关疾病逐渐受到临床医师的关注。2015年有文献报道该基因突变与一种复发性急性肝功能衰竭的疾病发生相关，称为小儿肝衰竭综合征2型，为常染色体隐性遗传，主要表现为与发热相关的反复急性肝功能衰竭，常见表型为黄疸、癫痫发作、低血糖、肝性脑病、转氨酶升高、凝血因子级联反应异常等[4-5]。王建设课题组[6]报道，对5例复发性急性肝衰竭儿童进行全外显子基因测序，发现有3例存在NBAS基因突变，所有3例起病均存在感染相关的发热性疾病，另2例无NBAS基因突变儿童则无发热。目前，发病机制尚不确切。本例患者幼年时高热后出现癫痫反复发作，原因一直未明确。在2018年9月-2019年2月期间先后多次因急性发热入院就诊，住院期间血液学检查均伴肝功能异常，初次入院出现明显的凝血功能异常，但未能达到肝衰竭诊断标准，经保守治疗后病情恢复且病情间歇期肝功能均正常，排除病毒性肝炎、药物性肝炎、胆道感染、自身免疫性肝炎等，原因未能明确。患者家属供述另一子在9岁时发生高热后因多脏器功能衰竭死亡，与患者7岁时因发热、呕吐、昏迷后发生多脏器功能障碍病情相似，遗传代谢性疾病不能除外。进一步外院完善全外显子基因测序检测示：患者存在分别来源于其母亲及父亲的两个位点的杂合突变，即c.3596G>A(p.C1199Y)与c.885+2T>C(splicing)。其中c.3596G>A错义突变与王建设等的报道一致，3596号核苷酸由鸟嘌呤变异为腺嘌呤，与发热相关的复发性急性肝功能衰竭相关[6]。c.885+2T>C的剪接突变，目前尚无文献报道，美国医学遗传学与基因组学学会制定的遗传变异与分类指南推荐判定为致病性变异，尚需进一步研究验证。患者双亲均体健、非近亲婚配，均存在NBAS基因的致病性突变，常染色体隐性遗传病可能性大，根据本例患者病史特点，无明确SOPH综合征典型表现，最终诊断考虑为NBAS基因缺陷性疾病(肝功能异常，癫痫)。

目前，NBAS基因突变致复发性肝功能异常相关病例国内外报道病例数少，有文献报道10篇，其中中文文献2篇，包含15例患者，最大年龄6岁11月。该类疾病随着年龄的增长，发作频次会减少，但不仅局限于儿童，典型特点为及时干预治疗后肝功能完全复常[7]。本病例为目前所有文献报道中年龄最大的。

综合文献资料，推断NBAS基因突变相关复发性急性肝功能衰竭与起病前发热有关[7]，往往与感染性疾病难以鉴别。肝功能异常的严重程度与发热的热峰及热程可能相关。其系遗传性疾病，暂无有效治疗手段。基于文献报道，及时控制发热可避免肝损伤的急性发作。来自日本的报道[8]中一对经基因确诊的NBAS基因突变相关的复发性急性肝功能衰竭的同胞兄弟(分别为3岁2月及2岁)在发病初期进行及时退热与稳定内环境等治疗，随访3年均存活。本例患者均因发热起病，发作期间均伴有咽部不适，体格检查可见咽部充血、扁桃体Ⅰ-Ⅱ°肿大，考虑患者发热与慢性扁桃体炎反复发作可能相关。

现有诊断病例对NBAS基因突变所致肝功能衰竭的定义标准缺乏，既往报道中界定肝功能衰竭相关血液学指标如TBil、PT、INR等并没有严格达到儿童急性肝衰竭研究组制定的标准，严谨性有所欠缺。根据肝脏病理检查进行诊断不具有特异性，但有助于缩小鉴别诊断[9]。该类疾病肝脏病理可表现为脂肪变性、门静脉区域的炎性细胞渗出、胆管阻塞形成、网状纤维染色可见桥接纤维化等[6,8]。本例患者因家属未同意肝穿刺而未能获得肝脏病理。

综上，对原因不明的反复发热伴有肝功能异常或肝功能衰竭的病例需考虑NBAS基因突变的可能[10]。该类病例早期接受退热治疗可减少或避免肝功能急性损伤程度，但需要与药物性肝损伤相鉴别[11]。