FIB-4、APRI和GPI模型对自身免疫性肝炎显著肝纤维化的诊断价值

陈 薇，洪汝涛，刘晓昌，胡华青

安徽医科大学第一附属医院 a.消化内科； b.体检中心，合肥 230022

自身免疫性肝炎(AIH)是一种由异常自身免疫反应介导的慢性进行性肝实质的炎症，肝脏的长期炎症和反复损伤可导致肝纤维化，最终发展至肝硬化、肝衰竭甚至死亡。最近的研究[1]表明，79%的AIH患者肝纤维化在免疫抑制剂的治疗过程中可以得到减慢或避免。因此，动态监测AIH肝纤维化的进展将有助于临床医生制订迅速、系统的个体化治疗方案，延缓肝硬化的发生，提高患者生存率。肝活检作为诊断肝纤维化的金标准，具有有创、成本高、禁忌证和并发症等限制因素，临床上不易被患者接受。相比之下，非侵入性肝纤维化血清学模型具有无创、简便易行和可反复操作等优点，如基于4项因素的肝纤维化指数(fibrosis index based on the 4 factors，FIB-4)、天冬氨酸氨基转移酶-血小板比率指数(aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI)和球蛋白-血小板指数(globulin-platelet index，GPI)[2]等，为动态监测肝纤维化的进展提供了机会。本研究通过分析AIH患者的临床及血清学资料，探究FIB-4、APRI和GPI三种模型对AIH显著肝纤维化的诊断价值，旨在帮助监测疾病进展，减少部分患者对肝活检的需求。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2011年11月-2019年5月在本院住院且行肝活检确诊的AIH患者，诊断标准依据2008年国际自身免疫性肝炎小组(IAIHG)提出的AIH简化诊断积分[3]，确诊≥7分，对于不典型患者依据IAIHG于1999年提出的AIH传统积分系统[4]进行评估，治疗前评分≥16分，治疗后评分≥18分可确诊。对照组选取年龄与性别相匹配的健康人群。排除标准：(1)合并病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、药物性肝损伤；(2)合并其他自身免疫性肝病如原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎；(3)肝遗传性、代谢性疾病；(4)肝癌、肝移植者；(5)资料不全者；(6)肝活检病理不能进行肝纤维化分期者。

1.2 数据采集 (1)基本信息：年龄、性别、主要症状、用药史、病毒感染史、是否合并其他自身免疫性疾病等。(2)血清学指标：包括PLT、Alb、ALT、AST、ALP、GGT、球蛋白(Glo)、免疫球蛋白G(IgG)等；血清学指标均为肝活检前后1周内采集。(3)肝组织病理：所有肝活检均在超声引导下进行，标本长度为1.0～2.0 cm，用甲醛固定，进行石蜡包埋，作连续切片，采用HE染色及网状纤维和(或)Masson三色染色，每个标本镜下至少包括6个汇管区，由2名病理医师独立阅片诊断。肝纤维化分期参照《病毒性肝炎防治方案》[5]，S0：无肝纤维化；S1：汇管区纤维化扩大，局限窦周及小叶内纤维化；S2：汇管区周围纤维化，纤维间隔形成，小叶结构保留；S3：纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化；S4：早期肝硬化。本研究中的AIH患者肝纤维化程度分为2组：S1，轻度肝纤维化；S2～S4，显著肝纤维化。

1.4 伦理学审查 本研究经安徽医科大学第一附属医院伦理委员会审批(批号：PJ2020-06-28)。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入47例AIH患者，其中男7例，女40例，年龄(53.55±12.82)岁，主要症状为黄疸、纳差、乏力、腹胀和皮肤瘙痒等。47例AIH患者中抗核抗体阳性者46例(97.9%)，抗平滑肌抗体阳性者2例(4.3%)，抗可溶性肝抗原抗体阳性者4例(8.5%)，合并抗中性粒细胞胞浆抗体阳性者2例(4.3%)，合并抗SS-A52/SS-A60抗体阳性者15例(31.9%)。根据肝组织病理学结果，AIH患者中S1期16例(34.0%)，≥S2期31例(66.0%)。对照组共纳入47例，其中男8例，女39例，年龄(52.74±10.34)岁。

2.2 AIH组和对照组血清学指标及各模型比较 与对照组相比，AIH组的Glo、ALT、AST、ALP、GGT、FIB-4、APRI和GPI水平均升高，PLT和Alb水平均降低，差异均具有统计学意义(P值均<0.05)(表1)。

2.3 血清学指标及各模型在AIH组内的比较 年龄、PLT、GGT、FIB-4和GPI在轻度肝纤维化和显著肝纤维化之间的差异均有统计学意义(P值均<0.05) (表2)。

2.4 AIH患者显著肝纤维化的单因素分析 采用二元logistic回归分析影响因素，结果显示年龄(OR=1.074, 95%CI:1.013～1.139,P=0.017)、PLT(OR=0.987, 95%CI: 0.978～0.997,P=0.010)、FIB-4(OR=1.339, 95%CI: 1.046～1.713,P=0.021)和GPI(OR=4.449, 95%CI: 1.319～15.008,P=0.016)为AIH显著肝纤维化的影响因素。

2.5 血清学模型对AIH显著肝纤维化的诊断效能 在所有模型中，GPI对AIH显著肝纤维化的诊断效能最高，其AUC为0.810，最佳截断值为1.80，敏感度为83.9%，特异度为81.2%(表3，图1)。

表1 AIH组和对照组血清学指标及各模型比较

表2 血清学指标及各模型在AIH组内的比较

表3 血清学模型对AIH显著肝纤维化的诊断价值

3 讨论

GPI模型由Glo和PLT比率组成，对慢性乙型肝炎(CHB)和慢性丙型肝炎肝纤维化均有预测价值[2,6]，且比FIB-4和APRI更能准确地预测肝硬化[7]。本研究发现GPI对AIH显著肝纤维化也具有较高的诊断价值(AUC=0.810)，最佳截断值为1.80，敏感度为83.9%，特异度为81.2%，阳性预测值为89.7%，阴性预测值为72.2%。依据此截断值，GPI对AIH显著肝纤维化和无显著肝纤维化的诊断准确度可达83.0%，有助于减少部分患者对肝活检的需要，尤其对于那些在治疗过程中需随访肝组织学严重程度而又不愿意接受肝活检的患者，GPI模型可以提供参考。

许多研究[8-9]中均已证明PLT与肝纤维化严重程度独立相关，大部分肝纤维化血清学模型也是以PLT为基础建立的，如GPI、FIB-4和APRI，但是本研究中无论是FIB-4、APRI，还是单一的PLT指标，其对AIH显著肝纤维化的诊断效能均低于GPI模型。GPI对AIH肝纤维化的良好预测价值可能还与Glo水平有关。早期研究[7]表明Glo与CHB肝纤维化严重程度具有相关性。Wang等[9]一项包括218例CHB、AIH和原发性胆汁性胆管炎患者的研究也表明Glo是显著肝纤维化的预测因子，而AIH的基本特征之一即为高IgG或γ-球蛋白血症，IgG水平的下降被认为与肝损伤好转相关，也有研究[10]表明IgG与肝脏炎症程度呈正相关。本研究中，AIH组的Glo水平高于健康对照组，差异具有统计学意义，但是Glo在AIH轻度肝纤维化和显著肝纤维化之间的差异却无统计学意义，这可能与样本分布不均有关。本研究与Wang等[9]研究分组相同，但Wang等研究以无或轻度肝纤维化患者为主(63.8%)，本研究以显著肝纤维化患者为主(66.0%)，样本分布的不均可能会造成统计学上的偏倚，未来需要更多更大样本的研究进一步验证Glo与AIH肝纤维化的相关性。

FIB-4、APRI是较早提出的两种非侵入性血清学模型，对肝纤维化的诊断有一定价值[11]。与之前研究一致[12-13]，本研究显示FIB-4为AIH显著肝纤维化的预测因子，但是APRI对AIH显著肝纤维化却无诊断意义(P=0.271)，尽管Liu等[14]曾报道APRI对AIH肝硬化具有诊断价值，但诊断效能也较低(AUC=0.666)，一个可能的原因是AIH临床病程具有不断加重和缓解的特点，AST和ALT水平随着炎症的激活和缓解波动较大，另一个可能的原因是APRI未考虑到年龄因素的影响。本研究显示年龄在AIH轻度肝纤维化和显著肝纤维化之间的差异具有统计学意义(P=0.010)，且后者的平均年龄更高，这可能与AIH的疾病特点和诊断延迟有关。由于低发病率和高异质性，AIH的诊断一直存在挑战，老年患者又通常表现出较少临床症状，可能在初次诊断时已经进展至严重肝纤维化阶段[15]，Chen等[16]一项荟萃分析也表明老年AIH患者表现为无症状、发生肝硬化的可能性更大。因此，与APRI相比，FIB-4纳入了年龄指标，可能更适用于反映AIH肝组织学的严重程度。

GGT为胆汁淤积酶的一种，在AIH患者中多在正常范围或轻度增加，但有研究[17]表明在使用吗替麦考酚酯治疗AIH的过程中，随着病情的缓解，GGT水平会下降，可能是帮助独立预测治疗反应的重要因子。既往研究[18]也表明GGT与肝纤维化分期呈正相关(rs=0.24，P<0.001)，本研究中GGT在轻度肝纤维化和显著肝纤维化之间的差异具有统计学意义，但是后者的GGT水平更低，这可能与治疗用药的影响有关。本研究纳入的AIH患者中87.2%(41/47)为初治患者，但显著肝纤维化患者中合并其他自身免疫性疾病者(如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征等)明显高于轻度肝纤维化患者(11/31 vs 3/16)，且在诊断AIH时已经使用免疫抑制剂，这可能会影响AIH肝脏酶学的表达。因此，GGT是否与AIH肝脏炎症和肝纤维化相关还需要进一步研究。

综上所述，本研究发现GPI模型对AIH显著肝纤维化具有良好的预测价值，有助于减少部分患者对肝活检的需求。但是本研究也存在不足之处，由于AIH的低发病率、低诊断率以及严格的筛选条件，本研究的样本量较少，也因此未纳入验证组，未来需要更大样本的前瞻性研究进一步验证GPI模型对AIH肝纤维化的预测价值。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突，特此声明。

作者贡献声明：陈薇负责课题设计，收集数据，资料分析，撰写论文；洪汝涛指导课题设计和撰写文章并最后定稿；刘晓昌指导数据分析，拟定写作思路，对文章的知识性内容做批评性审阅；胡华青参与收集数据，统计分析。