抗凝药，喜“新”不厌“旧”

刘金虹 李中东 朱玲萃

身体正常的健康人有着完整的血液凝固系统以及纤溶系统、抗凝系统，其血液在血管中既不会凝固也不会出血，由始至终地自由流动，并完成血液功能，这是一种动态平衡。一旦这种平衡状态被破坏，便可出现血栓、血管内凝血或出血性疾病。如果血液处在高凝状态下，可诱发脑梗死等血栓性疾病。

血栓性疾病是指血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的疾病，包括动脉粥样血栓形成、缺血性卒中、静脉血栓栓塞症、动脉栓塞症等。据2016年世界卫生组织（WHO）发布的数据，全球5690万例死亡者中有1520万例死于缺血性心脏病和卒中。我国2008年一项对22个地区60多家三级甲等医院的统计显示，住院患者肺栓塞的发生率为0.1%。

当机体出现血管血栓性疾病时，应使用抗凝药物来进行有效地预防和治疗。临床实践证实，房颤、高血压、糖尿病、心绞痛、急性冠脉综合征以及心脏瓣膜置换术后的60岁以上患者，都应该采取积极的抗凝治疗措施，防止血栓栓塞形成或复发。

传统抗凝药地位不减

抗凝血药可通过影响血液凝固和纤维蛋白溶解过程，维持血液正常流动，发挥抗凝、调节血脂、扩张血管、改善微循环等作用。传统的常用抗凝药根据作用机制分为以下3类：

1.影响凝血过程药

（1）肝素类

肝素类是最经典的肠外抗凝药物，通过激活抗凝血酶Ⅲ而对凝血过程的多个环节有抑制作用，可分为普通肝素、低分子肝素以及肝素类似物。

普通肝素特点为作用强而快，体内外抗凝，必须静脉给药。主要不良反应为过量致出血（可用鱼精蛋白解救），可能造成患者出血并发症的增加，需要定期监测，极不方便。久用可致血小板减少。代表药物为肝素钠、肝素钙。

低分子肝素能选择性地抑制凝血因子Xa，其优势在于使用比较方便，出血并发症比普通肝素少，妊娠期妇女亦可使用，但需注意监测。常用的有达肝素钠、依诺肝素钠、那屈肝素钙。

肝素类似物常用药物有磺达肝癸钠、舒洛地特（新型药物，可口服、注射）。

（2）维生素K拮抗剂

代表药物为华法林，为香豆素类维生素K拮抗剂，通过抑制维生素K而间接地抑制肝脏合成依赖于维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而抑制血液凝固。华法林为房颤、心脏换瓣手术等抗凝治疗中最为常用的药物，其抗凝作用受遗传和环境因素影响很大，剂量过大易出血，剂量过小又没作用，需定期抽血监测INR（国际标准化比值）。华法林的应用剂量尚不统一，目前推荐较低的给药剂量。因华法林可通过胎盘产生致畸作用，因此不宜用于孕妇。老年人对华法林较敏感，使用时应考虑减量，否则易引发出血。

虽然目前不断涌现出新型口服抗凝剂，临床上大有逐渐取代华法林的趋势，但是指南明确提出，对于房颤伴所有机械瓣均不适用于新型口服抗凝药，房颤伴中重度二尖瓣狭窄（以风湿性心脏病为主）也不建议使用新型口服抗凝药，而应选择华法林。

（3）枸橼酸钠

枸橼酸钠通过与血中游离钙离子结合使其减少而产生抗凝作用，仅用于体外抗凝，如临床保存血液时会加入枸橼酸钠进行抗凝。主要不良反应为过量输入库存血可致低血钙，需补钙。

2.促纤溶药

促纤溶药通过直接或间接激活纤溶酶原（使之转化为纤溶酶）而发挥溶栓和抗凝作用。特点为溶解新鲜血栓效果较好，主要用于急性血栓栓塞性疾病，容易出血为其主要不良反应。常用的有链激酶、尿激酶、阿替普酶（tPA）、瑞替普酶（r-PA）、去纤酶、纤溶酶、蚓激酶。

3.抗血小板药

抗血小板药可通过多种机制抑制血小板的黏附、聚集和释放功能，从而防止血栓形成。如较为安全的“百年老药”阿司匹林，服用方便，价格低廉，对于75岁以上的不适宜接受华法林治疗的患者，可考虑阿司匹林。其常见的副作用是胃肠道反应，偶有皮肤黏膜出血和过敏反应。

新型抗凝药提供新选择

近些年也出现了一些使用更方便的、具有单靶点凝血因子抑制作用的新型口服抗凝剂。包括以下两种：

（1）直接Xa因子抑制剂，如利伐沙班、阿哌沙班等；

（2）直接Ⅱa因子（凝血酶）抑制剂，如达比加群酯、阿加曲班等。

以传统抗凝药华法林作比较来看，新型抗凝药口服起效快；药效持续时间短；无药物-食物相互作用；较少的药物-药物相互作用；口服使用无需监测常规凝血指标；剂量的个体差异小，只需固定剂量服用，对医患而言使用均很方便。可以说，新型抗凝药为房颤、深静脉血栓形成患者肺栓塞和卒中的预防，提供了除华法林之外的选择。

利伐沙班属于直接Xa因子抑制剂，它与阿哌沙班均已在我国上市。它通过与Xa因子的活性位点结合，阻止Xa对凝血酶原的作用，终止凝血系列反应。利伐沙班是竞争性、可逆性的，停用后随着药物的代谢消除，Xa因子的活性就得到恢复，不需等待人体生成新的Xa因子。而且，利伐沙班并不抑制凝血酶，对血小板也没有影响。

目前，达比加群是直接Ⅱa因子（凝血酶）抑制剂中唯一可口服的抗凝剂，而同屬直接凝血酶抑制剂的水蛭素、重组水蛭素和比伐卢定，却需注射给药。给药成分是它的酯化物——达比加群酯，口服进入人体后吸收迅速，经血浆和肝脏的酯酶水解为达比加群而起作用。达比加群也是竞争性、可逆性的，它可抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白，防止血栓形成；还能抑制游离凝血酶、已与纤维蛋白结合的凝血酶，或凝血酶诱导的血小板聚集。

1.直接Xa因子抑制剂：利伐沙班

适应症：用于择期髋关节、膝关节置换手术的成年患者，以预防静脉血栓形成；用于治疗成人深静脉血栓形成和肺栓塞，降低初始治疗6个月后深静脉血栓形成和肺栓塞复发的风险；用于有充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作史等危险因素的非瓣膜性房颤成年患者，以降低脑卒中和全身性栓塞的风险。