中重度蛇咬伤患者预后影响因素分析

田 飞 张 蓉 刘静兰 张朝晖 周法庭 席祖洋 雷云宏 杨路焕 郭 庆 桂升敏

(1.三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院] 急危重症医学科，湖北 宜昌 443003；2.三峡大学 人民医院[宜昌市第一人民医院] 重症医学科，湖北 宜昌 443000)

毒蛇咬伤是常见于夏秋时节的一类危急重症，它的发生主要是由于毒蛇的毒牙咬破患者皮肤，进而将毒液注入人体，引起局部及全身的中毒反应[1，2]。我国每年被毒蛇咬伤的患者约10万人次，蛇咬伤重症患者的死亡率约10%～15%，另有25%～30%的患者遗留有肢体的残疾[3]。湖北宜昌地区属于丘陵地带，毒蛇种类和数量多，是蛇伤高发地区。我院为本区域蛇咬伤治疗中心和抗蛇毒血清指定供应点，收治很多来自偏远地区蛇咬伤患者，由于没有得到早期有效的急救处理和早期应用抗蛇毒血清，导致病情延误，影响治疗效果。本研究选取127例中、重度蛇咬伤患者进行回顾分析，以探讨蛇咬伤患者治疗效果的影响因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究回顾2019年1月～12月，在我院急诊科就诊的蛇咬伤患者。患者病史、临床症状、体征均符合蛇咬伤的诊断标准[4]。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：①诊断明确：患者伤口可见毒牙齿痕，伴有局部或全身症状，且诊断为中、重度蛇咬伤，均达中、重度以上肿胀；②外院转入的患者有完善的医疗记录；③未使用同种特异性抗毒血清；④蛇咬伤时间小于24 h。排除标准：①不能明确诊断为蛇咬伤：伤口未见明确毒牙齿痕，无局部和全身症状；②已在外院行相关处理，但无完善医疗记录的患者；③治疗过程资料不全的患者；④有精神障碍或不配合治疗的患者；⑤既往合并严重心、肺、肝、肾等基础疾病；⑥有糖尿病、脉管炎等可能影响创面愈合的疾病[5]。

1.3 医学伦理审查

本研究符合医学伦理学标准，经医院伦理委员会审核批准，所有治疗均由患者或家属签署知情同意书。

1.4 蛇咬伤严重程度判断

蛇咬伤严重程度采用两种方法联合做判断：①易记、实用性强、适用于急诊医师接诊和临床判断的简易评估方法[6]，见表1；②分类项目多、内容详细、客观性好的蛇咬伤严重度评分量表(snakebite severity scale，SSS)[7]，见表2。

表1 蛇伤临床严重度简易评估表

表2 蛇伤严重度评分量表

1.5 研究分组及治疗方法

本研究患者蛇咬伤伤口多见于四肢末端，均出现了中、重度肿胀(轻度肿胀：局部轻度肿胀，上肢在肘部以下，下肢在膝部以下；中度肿胀：头面部肿胀至颈部或影响五官功能，上肢达肩关节，下肢达髋关节；重度肿胀：肿胀达头面颈部或胸腹部、躯干及对侧肢体)[8]。部分患者到我院就诊前在乡镇医院一般采用以伤口为中心的“十”或“一”状切开排毒。然而，我院对于中、重度肿胀患者采用的是局部负压封闭引流术(vacuum sealing drainage，VSD)。因此，本文将127例蛇咬伤患者分为常规切排组(n=59)和VSD组(n=68)。

1.6 观察指标

记录患者性别、年龄、蛇咬伤病情程度，采集患者入院时的凝血功能(PLT、PT、TT、Fib、APTT)、血肌酐(creatinine，Cr)、白细胞计数(white blood cell count，WBC)、毒蛇种类等临床资料，并追踪患者入院后10 d的痊愈率和未痊愈率。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 基线资料

患者的年龄在16～83岁，平均年龄47.16±14.66岁，其中男性79例，女性48例。VSD组和常规组在年龄、性别、咬伤毒蛇种类、蛇咬伤严重程度及入院时实验室检查等方面差异无统计学意义(均P>0.05)，见表3。

表3 两组患者临床特征

2.2 单因素和多因素的Logistic回归分析

以患者入院10 d后转归(痊愈=1，未痊愈=2)为因变量，以年龄、就诊时间、蛇伤严重程度(中度=1，重度=2)、切排方式(常规组=1，VSD组=2)、凝血功能(正常=1，1项指标异常=2，2项指标异常=3，3项指标异常=4，4项指标异常=5，5项指标异常=6)为自变量进行单因素和多因素Logistic回归分析，采用Backward：LR法，变量进入方程水准为α=0.05，剔除水准为α=0.1，建立回归模型。结果显示，就诊时间、蛇伤严重程度、切排方式和凝血功能异常程度是患者治疗转归的影响因素(均P<0.05)，见表4。

表4 蛇咬伤单因素和多因素Logistic回归分析

2.3 多变量诊断预后的ROC分析

ROC分析中多变量联合预测蛇咬伤痊愈的约登指数(Youden index)、灵敏度(sensitivity，Se)、特异度(specificity，Sp)、AUC优于单变量，AUC=0.798，Se=83.33%，P<0.001，有较好的预测效能，见表5和图1。

表5 各指标对蛇咬伤预后诊断的ROC曲线分析

2.4 预测蛇咬伤痊愈的列线图

运用Nomogram预测蛇咬伤患者痊愈概率，结合Logistic回归分析，纳入患者就诊时间、伤口切排方式、蛇咬伤严重程度、凝血功能，绘制蛇咬伤患者列线图模型。左侧从上而下分别为积分、各个解释变量、总积分和预测值，每个变量的值给出一定的分数，每个变量的得分为对应的点到轴所对应数值(Points)，所有变量对应数值相加的和(Total Points)为总得分，可由总得分所对应的估计值(Risk)来预测患者痊愈概率[9]，见图2。

Nomogram的未校正(Apparent)C-index为0.740，经重抽样技术(Boot-strap) 自助校正法对数据资料抽样 1000次，计算校正后的C-index为0.711。标准曲线显示Nomogram预测风险和实际情况之间具有良好的吻合度，见图3。

3 讨论

本研究时间段收治的患者除了1例合并严重基础疾病的老年患者，因严重的凝血功能受损和多器官功能衰竭而死亡，其余的都已好转或痊愈出院。中重度毒蛇咬伤常常病情凶险，致残率较高。世界卫生组织于2017年已将蛇咬伤重新归纳为一种被忽视的热带病[10]。在非洲和亚洲，由蛇咬伤引起的死亡率是其他所有神经管缺陷(neural tube defects，NTDs)疾病总和的2倍，而目前高质量使用抗蛇毒血清是防治蛇咬伤毒性反应唯一有效措施[11]。常规抗蛇毒血清是利用抗原抗体免疫的原理，我国制备的抗蛇毒血清多采用将蛇毒注射到马体内，在其完成免疫后抽取马血清，分离提取出IgG抗体，用于毒蛇咬伤的治疗[12]。抗蛇毒血清治疗的使用原则为“早期用药、同种专一、异种联合”，早期、高特异性、足量的抗蛇毒血清治疗通常被认为是蛇咬伤最佳的治疗方法[4]。本研究纳入的患者均进行了常规的抗蛇毒血清治疗，但大多患者来自县市的偏远山区，可能无法及时应用最佳方案，因此导致患者就诊时间是影响痊愈的独立危险因素。

蛇咬伤导致局部患肢严重肿胀及组织坏死，是伤肢后遗残疾的重要原因。因此，及时处理创口、减轻肿胀、促进排毒是治疗毒蛇咬伤的重要措施。VSD于1992年由德国Fleischmann等提出，用于全身大面积软组织感染的治疗，临床疗效确切，是创伤创面的重要治疗方法[13]。但负压封闭引流在节肢动物蛰伤及蛇咬伤中的应用报道较少。蛇毒按其作用机制分为神经毒、细胞毒及血液毒等，其成分主要包括酶和非酶多肽毒素。其中卵磷脂A2可促进组胺、5-羟色胺等释放，引起伤口周围水肿、疼痛及炎症反应，透明质酸酶可使炎症进一步发展甚至发生骨筋膜室综合征，导致组织肿胀加重，进而出现缺血坏死、肌肉溶解等，不及时治疗可造成肌肉、神经的缺血改变，发生脓毒症及肾衰竭，危及患者生命[14]。蛇咬伤人体后，蛇毒经毒牙从伤口沿淋巴、血液循环扩散至全身，及时处理伤口、控制毒素扩散是重要的急救方法[15]。负压封闭引流可促进毒素及时排出，因负压封闭引流材料与创面充分接触，且不受体位限制，可减轻组织损害；同时负压封闭引流材料连接负压吸引后也可增加伤口处负压，降低局部组织静水压，减少淋巴液回流和毒素扩散与吸收[16]。本研究结果显示VSD与“十”字或“一”字切排相比，对患肢肿胀、溃烂，甚至坏死有良好的疗效。

患者在蛇毒的毒性作用下可导致凝血功能异常，且因毒蛇种类不同临床表现差异较大，严重者可导致弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)[17,18]。张玉雄等[19]对毒蛇咬伤患者的凝血功能、蛇种、就诊时间进行研究显示，早期(<6 h)凝血功能障碍对五步蛇咬伤有诊断参考价值；血循毒、混合毒毒蛇咬伤>6 h的凝血功能障碍发生率高，但该文未列出患者凝血功能的检测值。梁剑宁等[20]研究结果显示，蝰蛇咬伤可引起明显的凝血功能异常，易出现严重的DIC；重症竹叶青蛇咬伤患者有较严重的凝血功能异常，治疗效果较好；银环蛇、眼镜蛇和眼镜王蛇咬伤对凝血功能影响小，但有患者出现D二聚体升高的现象，也有发生DIC的可能。本研究结果显示，患者凝血功能的受损程度对预后影响有显著的统计学意义。

本研究通过单因素、多因素Logistic回归分析显示，就诊时间、伤口切排方式、蛇伤严重程度、凝血功能受损程度是蛇咬伤预后的独立影响因素。综合上述因素对蛇咬伤痊愈进行联合诊断，其ROC(AUC=0.798，P<0.001)显示有较高的诊断预测价值。继而基于以上因素构建列线图模型预测蛇咬伤痊愈的C-index为0.740，采用Bootstrap法进行1000次迭代对列线图模型进行内部验证，结果发现其C-index为0.711，说明本研究建立列线图模型具有良好的区分度与精准度，从而可以较好的实现个体化预测。但考虑到本次研究纳入样本量较少，希望有更多高质量、多中心的大样本研究来进一步论证。