DLL3：小细胞肺癌的新兴治疗靶点

朱克春　肖桦　马萍　李政常　卢建峰

【摘要】小细胞肺癌（SCLC）占所有肺癌的约15%。尽管放化疗反应率很高，但复发率高，5年生存率低。复发性或难治性疾病的治疗选择是有限的，急于寻求新的治疗靶点，研究发现DLL3是SCLC的一个潜在治疗靶点，DLL3是抑制性Notch配体，其在SCLC和其他神经内分泌肿瘤中高度表达但在正常组织中最低限度地表达。

【关键词】小细胞肺癌;LL3;靶点

【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2020.22..01

据统计，每年全球癌症发病率和死亡率很高，其中肺癌居首位，肺癌主要分为两大类：即非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），SCLC是一种低分化的神经内分泌肿瘤，占所有肺癌病例的10%～15%[1]。SCLC的主要特征包括肿瘤快速生长，早期转移性传播倾向和高基因组不稳定性，这些特征使SCLC成为最具侵袭性的肺恶性肿瘤，5年生存率低于7%。为患者确定新的治疗途径，是一个迫切的临床需求领域。研究发现δ样配体3（DLL3）是存在于Notch信号通路的一种抑制性配体以及高度肿瘤选择性蛋白，Notch通路在小细胞肺癌中发挥着抑癌作用，并在SCLC等神经内分泌肿瘤中表达。本文主要介绍DLL3及其相关研究。

1 DLL3作為生物标记物的相关研究进展

1.1 DLL3的研究进展

δ样蛋白3（DLL3）是一种高度肿瘤选择性的细胞表面标记物，其被内化并且一旦被激活就会对Notch信号传导途径产生抑制的一种抑制性配体，其表面蛋白常常表达于高级神经内分泌肺肿瘤中，包括SCLC[2]。在Lewis肺癌的小鼠模型中，DLL3过表达促进了体外和体内SCLC细胞的生长，并且DLL3下调抑制了这种增殖表型。研究发现植入过表达DLL3的SBC-5细胞的裸鼠的肿瘤体积显着大于对照小鼠中观察到的肿瘤体积，并证实了肿瘤中DLL3蛋白水平的持续上调，能明显促进体内SCLC肿瘤细胞的生长，表明DLL3可以调节SCLC细胞的增殖，迁移和侵袭，发挥致癌基因的作用[3]。DLL3在多种肿瘤都有表达，研究发现过表达的DLL3会促进胃癌细胞的增殖，下调其表达会抑制胃癌细胞的增殖，这样变化与Notch信号通路密切相关[4]。

1.2 DLL3与Notch信号通路关系在SCLC中的研究

SCLC是一种低分化的神经内分泌肿瘤，是肺癌中侵袭性最强的类型，SCLC的发生进展与Notch信号通路密切相关，该通路调节许多正常发育所必需的基本过程，此通路失活突变可以诱导非神经内分泌肿瘤细胞或肿瘤前体细胞神经内分泌分化[5]。辜冲等[6]研究表明DLL3对小细胞肺癌细胞的增殖具有促进作用。80%以上的小细胞肺癌均发现DLL3蛋白的表达，该蛋白能反馈调节Notch信号通路，导致Notch通路促进肿瘤细胞不断复制致使其不受限制地生长。肿瘤发生中的Notch信号传导起着致癌作用或肿瘤抑制作用取决于细胞环境。然而，Lim等人报道Notch活性SCLC细胞更具化学耐药性并促进神经内分泌细胞生长，这表明Notch信号传导在SCLC中也发挥致瘤作。Notch途径失调的鉴定是SCLC肿瘤发生，疾病进展和化学抗性中的关键事件。特别是DLL3作为Notch抑制性配体，在约85%的SCLC中表达，而表现出最小的表达缺失。Notch信号通路具有双向调节功能，在肺癌中，该通路能否发挥着癌基因和抑癌基因两种不同的角色是取决于细胞类型。正常生理状态下，肺正常发育期间，Notch通路能对肺泡上皮进行调控、使血管内皮细胞更好的分化发育、从而激活抑制前体细胞向神经内分泌;在小细胞肺癌中作为肿瘤抑制因子和神经内分泌分化的主要调节因子。

2 讨 论

SCLC是一种预后不良的破坏性疾病。在过去几十年进展缓慢，但最近几年的研究报告中，DLL3在多种肿瘤细胞中特别是神经内分泌肿瘤中存在过表达，但在正常组织表达较少，故DLL3仍然很有可能是一个治疗小细胞肺癌的重要靶点。在肿瘤治疗中靶向定位疗法与免疫疗法以及选择预测性生物标志物极为重要。SCLC靶向治疗的最佳发展需要早期鉴定生物标志物，当然，SCLC中有前途的生物标志物候选者是多方面但复杂的。希望将患有SCLC的患者纳入临床实验，可能加速药物开发。

参考文献

[1] Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2019.CA Cancer J Clin.2019;69：7–34.

[2] Saunders，L.R.;Bankovich，A.J.;Anderson，W.C，et al.A DLL3-targeted antibody-drug conjugate eradicates high-grade pulmonary neuroendocrine tumor-initiating cells in vivo.Sci.Transl.Med.2015，7，302ra136.[CrossRef]

[3] Furuta Megumi，Kikuchi Hajime，Shoji et al.Jun.DLL3 regulates the migration and invasion of small cell lung cancer by modulating Snail.[J].Cancer science，2019.

[4] 胡冰心，叶健斌，等.过表达DLL3促进人胃癌细胞的增殖[J].南方医科大学学报，2018，38（01）：14-19.

[5] Lim JS，Ibaseta A，Fischer MM，et al.Intratumoural heterogeneity generated by Notch signalling promotes small-cell lung cancer.Nature.2017;545：360-364

[6] 辜 冲，王慧选，等.DLL3蛋白在人小细胞肺癌细胞中的功能及其机制[J].科学技术与工程，2019，19（21）：104-109.