七鳃鳗：生物进化和疾病研究的重要模式动物

朱医高，李军，逄越，李庆伟

综 述

七鳃鳗：生物进化和疾病研究的重要模式动物

朱医高1,2，李军1,2，逄越1,2，李庆伟1,2

1. 辽宁师范大学生命科学学院，大连 116081 2. 辽宁师范大学七鳃鳗研究中心，大连 116081

七鳃鳗是现存的无颌类脊椎动物代表之一，距今已有5亿多年的历史，素有“活化石”之称。古老的七鳃鳗凭借独特的功能特征和进化地位吸引了众多学者的注意：在免疫系统方面，七鳃鳗具有不同于有颌类脊椎动物的适应性免疫系统和免疫分子；基于进化地位，七鳃鳗作为一种重要的发育进化模式动物可以解析脊椎动物进化保守性和衍生的特点，七鳃鳗大脑皮层为哺乳动物大脑皮层的进化提供蓝图; 在疾病研究中，七鳃鳗作为脊髓损伤功能再生和胆道闭锁病理模型取得了阶段性成果。本文结合国内外相关报道，详细介绍了七鳃鳗的免疫分子、发育进化以及生理结构的研究进展，以期为深入开展七鳃鳗在动物遗传发育和生物医学领域的研究产生积极地推动作用。

七鳃鳗；生命周期；免疫分子；进化；疾病模型

七鳃鳗(lamprey)又称八目鳗、七星子，是现存的无颌类脊椎动物之一[1]，按照动物分类学隶属于脊椎动物亚门、圆口纲、七鳃鳗目、七鳃鳗科，该属动物全世界共有10属44种[2]。其中有8属分布于北半球，包括七鳃鳗属()、海七鳃鳗属()、里海七鳃鳗属()、鱼吸鳗属()、叉牙七鳃鳗属()、双齿七鳃鳗属()、楔齿七鳃鳗属()和四齿七鳃鳗属()；南半球仅存2属，囊口七鳃鳗属()与袋七鳃鳗属()[3]。在我国有3种七鳃鳗：日本七鳃鳗() (图1A)、东北七鳃鳗() (图1B)和雷氏七鳃鳗() (图1C)。日本七鳃鳗体型较大，主要分布于黑龙江水系；雷氏七鳃鳗体型较小，分布于黑龙江、松花江及嫩江；东北七鳃鳗体型介于雷氏七鳃鳗和日本七鳃鳗之间，分布于我国辽河流域、鸭绿江等地区。七鳃鳗头部前端有一个圆形漏斗状的口漏斗(buccal funnel) (图1，a~c)，内面有表皮形成的角质齿，这些角质齿齿式是七鳃鳗分类的重要形态学特征。

七鳃鳗生命周期分为3个阶段：幼体、变态期和成体。幼体七鳃鳗目盲、无齿，主要通过滤食浮游生物为食，在淡水中生长4~6年后迁徙到海洋中，经历变态发育过程出现了具有真正视觉功能的眼睛、吸盘逐渐形成、体长增加、背鳍增大[4]。此外，变态期间七鳃鳗体内器官发生了重要变化——胆管逐渐消失[5]，这一变化使七鳃鳗成为唯一的在发育过程中胆管能够自发消失的脊椎动物。变态期的七鳃鳗在海洋中生长2~3年发育为成体七鳃鳗，此后七鳃鳗通过吸盘吸附于鱼体吸食血肉而生存。因此七鳃鳗是一种半寄生生物(并非所有的七鳃鳗都是半寄生生物，有23~26种七鳃鳗终生非寄生性生存)。为了适应不同区域的水域环境，七鳃鳗体内形成了一个渗透调节策略，无论处于淡水还是海水中其血液Cl-离子浓度都能够保持相对平衡[6]。七鳃鳗在整个生命周期中只产一次卵，性成熟后会迁徙到淡水区域产卵，产卵后在2~3周内死亡[7]。七鳃鳗的繁殖与其发达的嗅觉系统密不可分，研究发现在海洋中雄性七鳃鳗产生的精胺能够吸引性成熟的雌性七鳃鳗与其交配[8]。生活在溪流中的幼体七鳃鳗能够释放出微量的多组分甾族信息素吸引成体七鳃鳗到此处产卵，已有研究证实极低浓度(低于1 pmoL/L)的该化合物就能够吸引成体七鳃鳗[9]，这一生物学特征为研究化学物质介导信号传递提供了很好的研究模型。七鳃鳗独特的生活方式、形态、功能及生理结构特点逐渐引起科学家的研究兴趣。早期研究主要涉及比较解剖学和脊椎动物的进化研究，七鳃鳗具有许多脊椎动物最原始的特征如神经嵴、基板、分节的脑、成对的感觉器官和咽，研究其结构和发育机制有助于了解脊椎动物的原始特征及进化历程[10]。

图1 中国3种七鳃鳗

A：日本七鳃鳗；B：东北七鳃鳗；C：雷氏七鳃鳗。a：日本七鳃鳗口漏斗；b：东北七鳃鳗口漏斗；c：雷氏七鳃鳗口漏斗。比例尺为1 cm。

最近10年国内外关于七鳃鳗的研究报道显著增多[11~20]，这与七鳃鳗具有独特的适应性免疫分子和独特的功能相关。研究表明，七鳃鳗适应性免疫系统不同于有颌类脊椎动物，七鳃鳗不含有T细胞受体(T cell receptors, TCRs)、B细胞受体(B cell receptors, BCRs) 和主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)介导的适应性免疫系统，而是基于免疫分子——可变淋巴受体(variable lymphocyte receptors, VLRs)为基础形成的适应性免疫系统识别抗原[21]，七鳃鳗免疫系统揭示了脊椎动物免疫系统的原始特征。从进化角度，七鳃鳗是研究脊椎动物进化重要模式动物。Fain[22]最新研究指出七鳃鳗视网膜感光器的许多信号转导机制与其他脊椎动物的信号转导机制极为相似，表明脊椎动物将光信号转化为电信号的基本机制在古老的七鳃鳗中就已经存在，而与七鳃鳗亲缘关系最近的盲鳗(hagfish)不具有真正意义的视觉系统，其眼睛已退化，因此七鳃鳗视觉系统的研究对揭示脊椎动物视觉功能进化具有重要意义。此外，由于七鳃鳗基因组含有高度重复序列且富含鸟嘌呤和胞嘧啶，对后期基因组装带来较大的挑战。近年来，随着测序技术的发展，已获得了七鳃鳗全基因组数据[23]，促进了对七鳃鳗的深入解析，传统生物学无法解释的现象借助基因组学能够得到很好的阐明[24]。在疾病模型研究领域，七鳃鳗在脊髓损伤后表现出强大的再生修复能力，短期内能够恢复正常运动，因此作为脊髓损伤模型被广泛研究[25]；此外，七鳃鳗在生长发育中胆管会自发消失能够模拟新生儿胆道闭锁症状[26]。鉴于七鳃鳗的重要地位及作用，本文主要从独特的免疫分子、生物进化以及在疾病模型研究等方面对七鳃鳗进行了详细介绍，希望以此为契机推动我国七鳃鳗研究的发展。

1 七鳃鳗拥有独特的免疫分子

1.1 适应性免疫系统的哨兵——可变淋巴受体

七鳃鳗作为最原始的脊椎动物不具有胸腺、脾脏和骨髓等免疫器官，缺失有颌类脊椎动物适应性免疫系统的重要组成成分——TCRs、BCRs和MHC分子。七鳃鳗肠沟、前肾和神经轴体组织中存在大量的类淋巴细胞[27]，病原菌感染七鳃鳗后能够产生强烈的免疫应答反应[28,29]，研究发现识别病原菌入侵的分子是VLRs[21,30]。成熟的VLRs 基本结构是由胚系基因随机插入富含亮氨酸的重复序列(leucine- rich repeats, LRRs)而形成，通过LRRs模块的插入能够使七鳃鳗胚系基因形成超过1014种VLRs，其多样性足以应对外界多变的抗原[31]。成熟基因组装是通过胞嘧啶脱氨酶1和2调控基因转换机制完成，该过程不同于有颌类脊椎动物免疫球蛋白(immunoglobulins, Ig)通过Variable()、Diverse()和Joining()基因片段重排介导的高度多样性Ig和TCRs的产生[32~34]。

VLRs包括3种形式，即VLRA、VLRB和VLRC。VLRA和VLRC以跨膜蛋白的形式存在于细胞表面，主要在七鳃鳗咽和肠道上皮细胞中表达[28]；VLRB属于分泌型蛋白质，主要分布在七鳃鳗造血组织和肾脏区域[35]。分泌型VLRB是由4~5个二聚体通过二硫键连接而成的五聚体，它们分别具有8~10个抗原结合位点，在形态学上与高等哺乳动物IgM存在高度相似性[36]。有报道证实在七鳃鳗中表达VLRA+和VLRB+类淋巴细胞分别等同于有颌类脊椎动物的T淋巴和B淋巴细胞[37]。七鳃鳗VLRs能够产生与哺乳动物免疫系统相匹敌的免疫受体多样性，这一特征奠定了七鳃鳗在脊椎动物适应性免疫起源及进化中的重要地位[38,39]。此外，由于七鳃鳗与其他哺乳动物亲缘关系较远，VLRs能够突破因哺乳动物免疫耐受而不能产生Ig的限制，可以识别更广泛的抗原表位。因此，对VLRs功能的研究在免疫性疾病的治疗上具有广阔的应用前景。

1.2 抗肿瘤活性的免疫蛋白

固有免疫在抵御外来病原体入侵中发挥重要的作用，其可以维持宿主免疫反应和保护感染组织间的平衡，该过程必须被精细识别与调控。研究表明，固有免疫识别及调控主要通过一系列胚系编码的模式识别受体(pattern recognition receptor, PRR)来识别病原微生物表达的保守的病原体相关分子模式(pathogen associated molecular pattern, PAMP)，然后再清除病原体[40,41]。本课题组首次报道七鳃鳗血清对病原菌具有特异性的杀伤作用，并证实这一杀伤过程需要VLR、C3和C1q的参与[42]；随后，本课题组又相继报道了七鳃鳗血清及神经轴体细胞分泌液具有杀伤肿瘤细胞的作用[43,44]，并且通过吸附层析及阴离子交换层析等蛋白纯化方法并结合质谱分析从七鳃鳗神经轴体组织的分泌液中分离鉴定一种新型免疫蛋白，命名为七鳃鳗免疫蛋白(lamprey immune protein, LIP)，重组LIP蛋白不但能够特异性识别肿瘤细胞而且对其具有强烈的杀伤作用，而同等剂量下对正常细胞没有作用[45]。HeLa细胞中过表达基因引起肿瘤细胞释放乳酸脱氢酶、活性氧爆发、激发信号通路并能够破坏内质网结构[46]；进一步研究发现LIP蛋白与肿瘤细胞的结合靶点位于细胞膜的脂筏中，与N-羟乙酰神经氨酸(Neu5Gc)的N-糖链存在相互作用；晶体结构解析表明LIP蛋白质在N端含有Jacalin-like凝集素结构域，C端含有气单胞菌溶素结构域[47]。此外，基因组数据显示基因在七鳃鳗中表达丰富并且高度同源序列多达数十条。这些结果表明LIP蛋白是一种重要的免疫蛋白，在七鳃鳗免疫系统中发挥重要作用。七鳃鳗依赖LIP蛋白识别并杀伤外来病原体的途径不同于高等脊椎动物固有免疫防御机制，该途径为进一步探索LIP蛋白在无颌类脊椎动物固有免疫防御中的作用机制提供了新的线索。

2 七鳃鳗在动物进化研究领域的重要地位

2.1 七鳃鳗基因组是研究分子进化的宝库

七鳃鳗基因组为研究脊椎动物的起源和现存生物基因组的进化事件提供了重要的资源。2013年科学家首次对海七鳃鳗进行了全基因组测序[23]，这一里程碑事件对揭示七鳃鳗基因组学和动物基因进化具有重要意义。研究发现，七鳃鳗在胚胎发育中经历了大规模的程序化基因组重排和体细胞基因丢失，基因丢失作为永久性沉默机制阻止了特殊的基因在体细胞中表达[48,49]。2017年，海七鳃鳗生殖细胞基因组测序完成，该项研究为丢失基因的进化及其功能研究奠定了基础[50]。七鳃鳗的基因组数据表明其拥有诸多不同于其他脊椎动物和无脊椎动物的基因特征，这表明七鳃鳗的该部分特征是独立进化形成的。大多数脊椎动物的血红蛋白为四聚体，而七鳃鳗只存在单链血红蛋白[51]。同样，生化研究表明七鳃鳗的凝血机制比高等脊椎动物简单且仅存在外源性凝血系统[52]。通过分析七鳃鳗全基因组数据，发现其缺少编码凝血因子VIII和IX的基因，这两个基因对高等脊椎动物的内源性凝血系统至关重要[53]；研究还发现七鳃鳗存在两个凝血因子X和3个凝血因子VII[54]，这些结果表明在低等脊椎动物七鳃鳗中还没有进化出执行内源性凝血功能的基因，在动物进化中这些相关基因最开始出现于较为高等的有颌类脊椎动物中。另外，在有颌类脊椎动物中成对附肢(鱼的胸鳍和腹鳍，四足动物的前肢和后肢)的出现是一个重大的进化事件，因为它们的出现可以做更多形式的运动和完成更复杂的行为。七鳃鳗存在背鳍和尾鳍，但缺少成对的偶鳍，在鳍和附肢的发育过程中(sonic hedgehog)基因的表达必不可少[55~57]；已有研究证明肢体特异性表达基因是由一个远程顺式增强子调控，通过对七鳃鳗基因组数据进行分析，没有检测到基因特异性调节元件，表明该调节元件是在有颌类脊椎动物中形成的，同时表明七鳃鳗可能具有不同的调控方式。七鳃鳗基因组对研究基因的进化具有极为重要的作用，本课题组借助雷氏七鳃鳗基因组数据库鉴定了7个肿瘤坏死因子受体(tumour necrosis factor receptors, TNFRs)成员，研究表明TNFRs成员的功能结构域在七鳃鳗中已基本形成并且在脊椎动物进化过程中高度保守，部分死亡受体成员TNFR10B、11B和21死亡结构域最早形成于硬骨鱼类[58]。由此可见，利用七鳃鳗基因组数据为研究物种进化的遗传基础提供了新思路，同时也说明七鳃鳗作为模式动物对研究脊椎动物基因的起源与进化关系具有重要作用。

2.2 七鳃鳗可作为哺乳动物大脑皮层进化研究的模型

七鳃鳗是脊椎动物比较进化研究的模型[59]，其已具有脊椎动物脑的基本结构，包含端脑(大脑)、间脑、中脑、小脑和延脑5部分。脊椎动物端脑表面覆有一层灰质称为大脑皮层，主要由神经元的胞体构成。早期研究将七鳃鳗大脑皮层分为外侧大脑皮层和由丘脑和神经元的纤维束组成的内侧大脑皮层[60]。哺乳动物大脑皮层主要由新皮层和古皮层(仅占10%)组成[61]，前者由外向内依次为分子层、外颗粒层、外锥体细胞层、内颗粒层、内锥体细胞层和多形细胞层[62]。新皮层按照功能被划分为不同的感觉区域，包括运动区、视觉区和躯体感觉区[63]。

哺乳动物的脑前额叶包含可引起眼睛和身体不同部位运动的区域，该区域的运动功能主要与大脑皮层的传出连接功能相关[64]。七鳃鳗大脑皮层投射神经元靶向脑干运动中枢和基底神经节亚核，具有明显的树突并延伸至外分子层从而具有像哺乳类和鸟类投射神经元锥体状特征。对七鳃鳗外侧大脑皮层的中心至末端部分进行微刺激能够引起眼、躯干、口腔运动，表明七鳃鳗大脑皮层和哺乳动物大脑皮层在传出功能连接和运动行为控制方面有明显的相似性[65]，脊椎动物大脑皮层基本投射模式已经在古老的七鳃鳗大脑皮层中形成且在进化过程中未发生明显变化。在此基础上，Suryanarayana等[63]对七鳃鳗大脑皮层视觉区和躯体感觉区进行了功能探究，在七鳃鳗视网膜不同位置进行电刺激引起视网膜皮层映射，证实七鳃鳗外侧大脑皮层中存在一个明显的视觉区域，七鳃鳗形成的视觉通路与哺乳动物的外侧膝状体传递到主要视觉区域相类似；同时该研究指出七鳃鳗感觉信息是通过感觉三叉神经核和背柱核通过丘索通路传递到丘脑和大脑皮层，类似于哺乳动物。这些结果表明七鳃鳗大脑皮层在运动控制、躯体感觉和视觉方面已经进化出与哺乳动物相似的区域。2017年Suryanarayana等[66]对七鳃鳗外侧大脑皮层的结构进一步研究，明确指出七鳃鳗外侧大脑皮层存在具有1个分子层和2个内部细胞层的3层结构，最内层含有高密度的伽马氨基丁酸能(γ-aminobutyric acid-ergic, GABAergic)[67]和几乎等量的谷氨酸能细胞，外侧细胞层含谷氨酸能细胞数量更多，与爬行动物相似[68]；整体统计，七鳃鳗大脑皮层有22%的细胞属于GABAergic细胞，该比例接近哺乳动物大脑皮层GABAergic细胞[69]。综上所述，七鳃鳗可作为哺乳动物大脑皮层进化研究的模型。

3 七鳃鳗在病理模型及疾病研究中的重要作用

3.1 在脊髓损伤功能再生研究领域的作用

脊髓属于中枢神经系统的一部分，在生物体内发挥关键作用，其与周围神经相连能够将来自上游神经系统中的信息传递至肌肉和器官从而完成各种生命活动[70]。高等哺乳动物脊髓损伤(spinal cord injury, SCI)能够造成SCI位点以下感觉和自主神经功能永久性的丧失，导致运动和感觉功能障碍，由于中枢神经系统的再生能力较低，这种损伤是不可逆转的[71]。与高等哺乳动物不同的是，七鳃鳗在脊髓完全横断8周后其功能会自行恢复并能正常的运动，这是由于七鳃鳗在SCI后大约50%的网状脊髓轴突会再生，同时脊髓回路及功能会得到重组和恢复[25]。

研究发现七鳃鳗SCI后在网状脊髓神经元轴突周围积聚了大量伽马氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)，GABA的积累与相应神经元的高生存能力之间存在显著的相关性，推测GABA在七鳃鳗SCI后可能具有神经保护或促再生因子的作用[72]。此外，对功能恢复过程中的七鳃鳗脊髓和大脑进行RNA测序，发现轴突导向基因、细胞外基质相关基因以及增殖相关基因随着损伤后时间不同呈现差异表达，大约有3%的基因属于Wnt信号通路，表明Wnt信号通路在七鳃鳗脊髓功能恢复过程中发挥关键作用，阻断Wnt信号通路后抑制了七鳃鳗功能恢复[73]。Romaus-Sanjurjo等[74]指出内源性GABA可以促进七鳃鳗SCI后下行神经元的存活和轴突再生，使用GABA和巴氯芬(GABA-β受体激动剂)处理可以抑制七鳃鳗网状脊髓神经元caspase的激活并促进轴突再生；此外，经反义寡核苷酸处理，内源性GABA通过激活七鳃鳗SCI后下行神经元中表达的GABA-β受体，起到促再生因子的作用[74]。牛磺酸作为一种含硫的非蛋白质氨基酸在脑组织中发挥重要的功能，对脑部创伤有修复作用。最近一项研究在探究牛磺酸调节七鳃鳗SCI后轴突再生的作用时，发现使用牛磺酸处理能够促进七鳃鳗轴突的再生[75]，该研究为哺乳动物神经系统损伤后促进轴突再生提供了一种新的方法，利用七鳃鳗作为脊髓损伤功能再生研究模型可为脊髓损伤患者新疗法的开发提供借鉴。

3.2 在胆道闭锁疾病领域中的作用

七鳃鳗是研究胆道闭锁疾病的最佳模式生物。胆道闭锁是一种伴有炎症、硬化性的婴幼儿胆管疾病，该病持续发展能够引起肝内外胆管出现阻塞导致胆汁淤积最终发生肝功能衰竭，是小儿外科领域中最重要的消化外科疾病之一，在出生婴儿中发病率达到1∶8000~1∶14000，亚洲报道的病例最多。目前最有效的治疗方法是早期进行肝移植手术。七鳃鳗在从幼体向寄生生活的成体变态发育过程中能够自发的逐步失去整个胆道系统，首先肝外胆管和胆囊先退化掉，然后肝内胆管逐渐消失[76]，这种生理现象可类比人类胆道闭锁疾病[26]。最新证据表明转化生长因子β (transforming growth factor β, TGF-β)、Hedgehog、丝裂原激活蛋白激酶和Wnt信号通路参与了七鳃鳗胆管和胆囊退化，实验证明抑制TGF-β信号通路能够延缓胆管和胆囊退化[77]。

七鳃鳗作为研究胆道闭锁的动物模型具有其他模式动物无法取代的优势。在小鼠()中通过结扎或者切除胆管来建造胆道闭锁模型不能很好的反映人类胆道闭锁症状，另外对动物的选择以及实验操作要求较高，最终的结果并不理想。七鳃鳗的肝脏与哺乳动物的肝脏具有相似的组织学结构和超微结构[78]，七鳃鳗无需通过注射药物或者经过特殊处理来建造模型，在发育过程中能够自发形成胆道闭锁症状。研究表明，七鳃鳗在变态发育的起始肝细胞中伴有炎症发生，细胞外间隙以及在胆管周围能够检测到大量的纤维化和坏死细胞，同时伴随着巨噬细胞增加以清除纤维化和坏死的细胞碎片[79]。在人类的胆道疾病中也观察到胆管损伤与巨噬细胞存在着相关性。有研究指出患有原发性硬化性胆管炎患者的肝脏中能够持续性激活巨噬细胞，导致释放TGF-γ，引起炎症和肝组织纤维化[80]。七鳃鳗能够通过特殊的信号机制来清除纤维化，若能够通过七鳃鳗模型确定激活巨噬细胞清除纤维化而不是诱导巨噬细胞产生慢性炎症和纤维化的细胞因子，将有助于治疗人类胆道闭锁及相关肝脏疾病。

3.3 在治疗人类肥胖疾病方面的作用

哺乳动物体内的脂肪组织分为白色脂肪组织和棕色脂肪组织，前者主要由成熟的白色脂肪细胞组成,包含单个大的脂滴和一个居于细胞边缘的细胞核，能够以甘油三酯的形式储存多余的能量，在高能量需求时甘油三酯转化为游离脂肪酸释放到血液系统中供使用[81]；棕色脂肪组织在形态上不同于白色脂肪组织，包含多个微小的脂滴和一个位于中央的细胞核以及大量的线粒体[82]。与白色脂肪组织不同，棕色脂肪组织是体内产生热量的主要器官，也是一个内分泌器官，分泌信号因子，激活脂肪和碳水化合物的代谢，此过程主要依赖于解偶联蛋白1 (uncoupling protein-1, UCP1)的活性。UCP1是位于棕色脂肪细胞线粒体内膜的一种跨膜蛋白，在棕色脂肪组织中高表达且是棕色脂肪细胞的标记分子，能够允许质子重复进入线粒体从而消除驱动ATP合成的电化学梯度，最终以热的形式释放出大量的化学能[83]。最近的研究发现，在雄性成体海七鳃鳗的背鳍前缘脂肪组织能够产生大量的热量、富含不饱和脂肪酸、含有多腔的脂肪细胞并富含线粒体；转录组数据表明该区域基因同七鳃鳗鳃组织和肌肉组织相比较参与脂肪细胞分化的基因上调而参与氧化磷酸化偶联ATP合成的基因下调，众多迹象表明该区域存在棕色脂肪细胞[84]。此外，本课题组在日本七鳃鳗脑中也发现了棕色脂肪细胞的存在并通过基因克隆技术克隆出日本七鳃鳗和基因。棕色脂肪细胞能够快速氧化自身储存的脂肪产生热量、增加代谢率[85]。研究表明棕色脂肪组织的活性与人类肥胖存在负相关性[86,87]，瘦人(健康者)体内的棕色脂肪组织含量及其活性是肥胖者的四倍[88]，同时肥胖者更容易产生并发症如II型糖尿病、心血管疾病[89]。目前棕色脂肪组织的适应性产热机制已经成为研究肥胖疾病的焦点[90]。结合七鳃鳗棕色脂肪组织的分布和特点，七鳃鳗为进一步研究和应用棕色脂肪在人类减肥及其并发症的治疗方面有着很好的参考意义。

4 结语与展望

七鳃鳗作为最古老的脊椎动物迄今已有5亿多年的历史[91]，在漫长的进化历程中与其同时期的物种绝大多数都已灭绝，而现存的七鳃鳗作为“活化石”记载着脊椎动物起源的整个过程，从溯源研究人类和其他高等哺乳动物的遗传和进化方面，七鳃鳗有着不可替代的作用。这种不可替代性主要表现以下几个方面：(1)基因组保持脊椎动物最原始的特点，对研究起源和进化有着独一无二的作用；(2)在生理结构方面，七鳃鳗适应环境的特点至今没有揭晓，这些特征的研究对于人类防御病原体的侵入有着另辟蹊径的启示；(3)新的基因和未知蛋白的重要生理功能为该研究领域蒙上一层神秘的面纱，这些重要功能的蛋白是人类新药开发的宝库。此外，七鳃鳗在疾病模型研究中有明显的优势，成体七鳃鳗胆管消失但是它们如何清除掉体内的胆盐并且不会发生肝硬化或者肝功能衰竭，这一独特的机制希望在不久的将来能够得到精确解析，为人类胆道闭锁及其相关的肝脏疾病的治疗提供借鉴；七鳃鳗具有强大的功能再生能力，脊髓横断后在短期内能够恢复正常的运动，这种罕见的功能特点对治疗脊髓损伤的病人具有重要的参考价值；根据LIP蛋白对肿瘤细胞的特异性识别和杀伤特点可作为人类癌症的诊断分子及靶向治疗癌症的药物。七鳃鳗作为地球上最古老和神秘的生物之一，值得更多的学者去探索其奥秘。最近，本课题组完成了世界首个雷氏七鳃鳗基因定位于染色体水平的基因组测序，为进一步推动七鳃鳗的分子生物学研究起到积极的作用，同时也期待与国内外的同行携手将七鳃鳗的研究全方位地深入开展，更好地造福于人类的生命健康事业。

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Lamprey: an important animal model of evolution and disease research

Yigao Zhu1,2, Jun Li1,2, Yue Pang1,2, Qingwei Li1,2

Lamprey is one representative of the extant jawless vertebrates, known as “living fossils”, with a history of more than 500 million years. The ancient lamprey has attracted the attention of many scholars due to its unique functional characteristics and evolutionary status. In terms of immune system, the lamprey has adaptive immune system and immune molecules different from those of jawed vertebrates. Based on the evolutionary status, lamprey is an important developmental and evolutionary animal model for analyses of evolutionary conservation and derivative characteristics of vertebrates. Lamprey pallium provides an evolutionary blueprint for mammalian cerebral cortex. In disease research, lamprey has provided various results as a pathological model of spinal cord injury and biliary atresia. In this review, the life cycle, immune molecules, developmental evolution and physiological structure of lamprey are presented in details in reference with relevant reports from China and abroad. We believe that in-depth studies of lamprey could promote an effective outcome(s) in the research on genetics of animal development and biomedicine.

lampreys; life cycle; immune molecules; evolution; disease models

2020-02-20;

2020-06-28

国家自然科学基金项目(编号：31772884 )，辽宁省海洋与渔业厅科研项目(编号：201805)，大连市科技创新基金项目(编号：2018J12SN079 )和辽宁省科技项目(编号：2019-MS-218)资助[Supported by the National Natural Science Foundation of China (No.31772884), the Project of Department of Ocean and Fisheries of Liaoning Province (No. 201805), the Science and Technology Innovation Fund Research Project of Dalian City (No. 2018J12SN079), and the Program of Science and Technology of Liaoning Province (No.2019-MS-218)]

朱医高，在读硕士研究生，专业方向：微生物学。E-mail: 18865387336@163.com

李军，博士，研究员，研究方向：细胞遗传学。E-mail: lj_nwafu@163.com

朱医高和李军同为第一作者。

逄越，博士，教授，研究方向：分子免疫进化。E-mail: pangyue01@163.com

李庆伟，博士，教授，研究方向：细胞遗传学。E-mail: liqw@263.net

10.16288/j.yczz.20-045

2020/8/18 14:12:55

URI: https://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20200818.1147.002.html

(责任编委: 于黎)