早期生理盐水复苏后脓毒症患者血清氯水平与急性肾损伤的关系*

李娜，王美霞，韩继斌，李瑶，赵兰，姚哲放

（1.山西医科大学第一临床医学院，山西 太原 030001；2.山西医科大学第一医院重症医学科，山西 太原 030001）

脓毒症为感染引起的宿主反应失调从而导致危及生命的器官功能障碍，其全国病死率较10年前提高了11.4%[1-2]。早期启动液体复苏是脓毒症休克患者治疗的基石，也可以显著改善急危重症患者的预后[3]。2016年国际脓毒症或脓毒症性休克拯救运动指南[4]推荐对脓毒症休克所致的组织低灌注进行液体复苏时，首选平衡液或者晶体液。在临床实践中发现，生理盐水便宜、易得，是最常用来进行液体复苏的晶体液[5]。SELF 等[6]和SEMLER 等[7]研究发现，经生理盐水复苏后患者血清氯水平明显升高，机体出现代谢性酸中毒，影响肾脏功能。众所周知，急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）是脓毒症患者常见的并发症之一，其发病率高达50%，病死率高达70%左右[8-9]。有研究发现尽早启动液体复苏治疗有益于增加组织灌注压，降低AKI 发病率[10]。脓毒症休克患者复苏液体的选择至今仍是讨论的焦点，究竟临床医生应该选择哪种晶体液？生理盐水复苏后血清高氯血症的变化与AKI 的关系，都一直是研究热点。因此，本实验采用回顾性队列研究的方法，分析脓毒症患者经生理盐水早期液体复苏72 h 后血清氯离子水平与AKI 发生的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2015年1月—2019年5月山西医科大学第一医院重症监护室收治并用生理盐水早期复苏的200 例脓毒症或脓毒症休克患者。患者在拟诊断为脓毒症或脓毒症休克后前3 h 内以30 ml/kg 的生理盐水进行早期液体复苏治疗，随后通过评估血流动力学状态，指导下一步的液体复苏治疗。除液体复苏外的其他治疗均依据2016年国际脓毒症或脓毒症性休克拯救运动指南[4]推荐进行救治。其中男性117 例，女性83 例；平均年龄（49.34±6.57）岁；罹患高血压44 例，糖尿病20 例，慢性阻塞性肺疾病13 例，肝硬化6 例，缺血性心肌病7 例，胆囊切除术25 例，剖宫产15 例，脾切除术13 例。纳入标准：①符合Sepsis 3.0 诊断标准[1]；②AKI 的诊断采用2012年KDIGO 诊断标准[11]，即48 h 内肾功能急剧下降，血清肌酐上升＞0.3 mg/dl或上升＞50%；③年龄18～75 岁；④序惯性脏器衰竭评估评分为2～13 分[12]；⑤预计生存期＞3 d。排除标准：①明确诊断脓毒症的时间已经＞24 h；②存在影响生存的严重原发疾病，包括：未控制已经发生转移且不能切除的恶性肿瘤、心脏疾病、呼吸系统疾病、血液病、人类免疫缺陷病毒感染等；③肝或肾单项序惯性脏器衰竭评估评分≥3 分的肝、肾功能障碍；④近6 个月内持续使用免疫抑制剂或进行器官移植；⑤慢性肾衰竭或正进行肾替代治疗。

1.2 方法

根据生理盐水复苏72 h 后的血氯浓度，将患者分为高氯血症组（≥110 mmol/L）和非高氯血症组（＜110 mmol/L），分别有75 和125 例。收集患者入院时初始血清氯离子浓度及复苏72 h 后最高血清氯离子浓度、肌酐清除率（creatinine clearance rate, Ccr）、初始急性生理功能和慢性健康状况评估Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ, APACHE Ⅱ）评分、机械通气及肾替代治疗，并计算72 h 后血清氯离子浓度的变化。72 h 后血清氯离子浓度变化值=72 h 后血清最高氯离子浓度-初始血清氯离子浓度。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验；计数资料以率（%）或构成比表示，比较用χ2检验；影响因素的分析采用Logistic 回归分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较

两组患者初始血清氯离子浓度、高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、肝硬化、缺血性心肌病、胆囊切除术、剖宫产切除术及脾切除术史比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者年龄、性别、机械通气、肾替代治疗、Ccr、APACHE Ⅱ评分、72 h 后最高血清氯离子浓度及72 h 后血清氯离子浓度变化值比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 两组患者AKI 发病率比较

患者AKI 总发病率为24.00%（48/200），高氯血症组AKI 发病率为37.33%（28/75），非高氯血症组为16.00%（20/125）。两组患者AKI 发病率比较，差异有统计学意义（χ2=3.652，P=0.016），高氯血症组较非高氯血症组高。

2.3 AKI 氯离子参数影响因素的单因素Logistic回归分析

以患者是否有AKI 作为因变量，以氯离子参数作为自变量，建立单因素Logistic 回归分析，检验水准为α=0.05。非高氯血症组72 h 后血清氯离子浓度变化值为（1.50±5.45）mmol/L，高氯血症组为（5.50±3.78）mmol/L，选取两者较为接近的值作为本实验72h后血清氯离子浓度变化值的阈值，即72 h 后血清氯离子浓度变化值≥1.5 mmol/L 和72 h 后血清氯离子浓度变化值≥5.5 mmol/L。结果发现，初始血清氯离子浓度与AKI 无关（P＞0.05）。72 h 后最高血清氯离子浓度与AKI 有关（P＜0.05）。72 h 后血清氯离子浓度变化值≥1.5 mmol/L 和72 h 后血清氯离子浓度变化值≥5.5 mmol/L 与AKI 也有关（P＜0.05）。同时发现72 h 后血清氯离子浓度变化值与AKI 存在量效关系，72 h 后血清氯离子浓度变化值越大，AKI 发病的风险越高，即72 h 后血清氯离子浓度变化值每增加1.5 mmol/L时，AKI 发病风险增加1.300 倍，72 h 后血清氯离子浓度变化值每增加5.5 mmol/L 时，AKI 发病风险增加5.712 倍。见表2。

2.4 影响AKI 发病的多因素Logistic 回归分析

选取P＜0.100 的指标作为自变量，以患者是否有AKI 作为因变量，建立多因素Logistic 回归模型，检验水准为α=0.05。校正两组基线差异（如年龄、性别、Ccr、机械通气、肾替代治疗）后发现，APACHE Ⅱ评分、72 h 后最高血清氯离子浓度和72 h 后血清氯离子浓度变化值是AKI 发病的危险因素（P＜0.05）。见表3。

表2 AKI 氯离子参数影响因素的单因素Logistic 回归分析参数

表3 影响AKI 发生的多因素Logistic 回归分析参数

3 讨论

脓毒症可引起机体产生和释放大量的炎症介质，导致血管内皮细胞严重受损，血管收缩和舒张功能失调，引起微循环障碍所产生的组织低灌注，是造成器官功能障碍的核心因素[13]。有研究发现对脓毒性休克患者入院6 h 内实施早期目标导向治疗有助于改善器官功能[14]。其中，实施容量替代治疗是关键。我国2018年脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南[15]推荐晶体液作为早期液体复苏的首选，不建议使用羟乙基淀粉进行容量替代治疗。因为其非但不能改善患者近期和远期生存率，反而延长住院时间，减少血小板数量、降低凝血因子VⅢ的生物活性[16]。但选择何种复苏液体更好，仍然没有定论。目前生理盐水是临床上最常应用的输注液体。但愈来愈多的人注意到大量输注生理盐水容易导致高氯血症，而肾脏是调节氯稳态的主要器官。因此，短期大量输注生理盐水之后引发的高氯血症与肾损伤的关系，成为研究的热点。

本研究发现经生理盐水复苏72 h 后出现75 例高氯血症患者，这可能与生理盐水中氯离子浓度高于人体血浆氯离子浓度的50%有关。而肾脏对机体氯稳态的维持需要2 d 甚至更久，这种超生理浓度的血清氯增加了肾脏代谢的负担。本研究显示研究对象总体AKI 发病率为24.00%，高氯组为37.33%，说明生理盐水复苏72 h 后血清高氯可诱发AKI。其发生机制可能由于短时间氯离子水平急速上升，作用于肾致密斑处，激活管-球反馈系统，使肾血管收缩，肾皮质的灌注减少，肾小球滤过率急剧降低，导致AKI。虽然两组患者性别、年龄、Ccr、机械通气、肾替代治疗及APACHE Ⅱ评分均存在差异，会增加AKI 发病风险，但是本实验通过多因素回归分析校正后得出，APACHE Ⅱ评分、72 h 后最高血清氯离子浓度及72 h后血清氯离子浓度变化值仍是AKI 的危险因素。这与徐俊贤等[17]研究结果相一致，但不同之处在于，本实验入选的研究对象均是使用生理盐水完成早期液体复苏，可以排除其他复苏溶液成分对氯离子水平的干扰。

本研究着重揭示氯离子与AKI 的关联，发现初始血清氯离子浓度与AKI 无关，而72 h 后血清氯离子浓度变化值、72 h 后最高血清氯离子浓度与AKI 有关，与无论是否排除混杂因素无关。但NEYRA 等[18]认为初始血清氯离子浓度与AKI 有关，可能与本实验不同之处在于收集的是生理盐水复苏后的氯离子。同时发现72 h 后血清氯离子浓度变化值与AKI 的发生、发展密切相关，比72 h 后最高血清氯离子浓度的相关性更大。当72 h 后血清氯离子浓度变化值由1.5 mmol/L增至5.5 mmol/L时，AKI的OR值由1.300上升至5.712，由此数据得出，72 h 后血清氯离子浓度变化值是AKI的独立危险因素，随着72 h 后血清氯离子浓度变化值的不断增加，AKI 的发病率不断上升。这就为重症监护室中脓毒症或脓毒性休克患者液体复苏类型的选择及复苏效果的评估提供了一定的参考价值，提醒临床医师需要高度重视血清氯离子浓度对患者预后的影响，同时也可把血清氯离子浓度作为评价脓毒症患者液体复苏效果及对患者器官功能影响的一项重要指标。

本研究还发现高氯血症与肾替代治疗、机械通气有关。肾替代治疗可清除AKI 患者机体炎症介质，降低血、尿中AKI 的标志物，而机械通气是最常见的呼吸支持手段[19]。刘祯祥[20]发现连续性肾脏替代治疗可以提高脓毒症患者的临床疗效。但李青霖等[21]和张晓利等[22]却发现过早启用机械通气，可增加高龄患者AKI 的发病率，主要是通过增加胸腔内压，明显减少回心血量，致使肾组织灌注不足。可能是以上实验研究对象限制了年龄，从而导致与本研究结果不同。但是毫无疑问的是，本研究为脓毒症合并AKI 患者临床治疗方案的选择提供一定的参考价值，但对于机械通气及肾替代治疗启用时机及撤离指征的把握，仍需要各学者作更深一步的研究。

近年脓毒症患者并发AKI 后不仅住院费用增加、住院时间延长，而且病死率大大增加。随着对脓毒症研究的不断深入，临床医师应该多关注脓毒症与患者肾功能的关系[23]。脓毒症致肾损伤机制众说纷纭，包括肾血流动力学说、炎症级联反应学说、线粒体功能障碍学说、细胞焦亡学说等，但都不能完全解释，仍需进一步探索[24-27]。本研究结果显示，脓毒症、脓毒性休克患者用生理盐水进行早期液体复苏引起的氯离子水平增加与脓毒症AKI 发生存在关联。正如YUNOS 等[28]研究显示，重症监护室患者氯的摄入量和AKI 的发生具有相关性，限制氯的静脉输液策略可以降低50%的AKI 发病率，减少连续性肾替代治疗使用。因此脓毒症患者，尤其是具有AKI 风险的患者，在进行早期液体复苏时，应该优化液体的选择，即使是使用大量生理盐水进行复苏时，应注意监测血清中氯离子的水平，限制生理盐水的使用量，避免血清中氯离子增加而导致AKI 发病风险增加。

由于本实验样本量较小，研究时间较短，地域相对局限，而且未能排除脓毒性休克本身对AKI 的影响，所以存在较大的局限性。今后将继续密切关注脓毒症患者的优化液体选择，将血清氯离子含量作为参考指标之一。