比值失衡测量法用于奥马珠单抗不良事件信号挖掘及其分析

2020-09-24王双梅

中国药业 2020年18期

王双梅，陈力，陈佳

（1.四川省成都市金牛区人民医院西药剂科，四川成都610036；2.四川大学华西第二医院药学部，四川成都610041）

奥马珠单抗于2003年获美国食品和药物管理局（FDA）批准上市，作为首个抗免疫球蛋白E（IgE）人源化的单克隆抗体，可通过与IgE的Ce3区域特异性结合，形成以异三聚体为主的复合物，剂量依赖性降低游离IgE水平，同时抑制IgE与效应细胞（肥大细胞、嗜碱性粒细胞）表面的高亲和力受体FceR I的结合，减少炎性细胞的激活（如肥大细胞的脱颗粒）和多种炎性介质释放，从而阻断诱导过敏性哮喘发作的炎性级联反应［1］。《哮喘管理和预防的全球战略2019版》［2］推荐其用于6岁及以上且经4～5级哮喘治疗未得到控制的中度或重度过敏性哮喘患者（A类）。随着临床的广泛应用，其不良反应／不良事件（ADR／ADE）也逐渐累积，但其文献报道仅限于系统性评价和临床案例。本研究中筛选美国FDA不良事件报告系统（FAERS）收集的数据，对奥马珠单抗产生的可疑ADE进行信号挖掘分析，为临床安全合理用药提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 数据来源

研究数据来源于美国FAERS，其数据库为自发呈报监测系统（SRS），ADE信息由卫生健康工作人员或患者自发向FAERS数据库报告。收集FAERS数据库中2009年第1季度至2019年第1季度的报告数据，包括人口资料、药物使用信息、ADE、结果、报告来源、日期、原发疾病等内容，导入Structured Query Language Server数据库中。排除重复报告后，共得到“首要怀疑药物”的相关报告33 166 415例，从中筛选出用药名称为“Omalizumab”（奥马珠单抗）或“Xolair”（茁乐）且为首要怀疑药物的报告，共181 094例。

1.2 研究方法

使用比例失衡法中的报告比值比（ROR）法和比例报告比值（PRR）法。比例失衡法均采用四格表，再利用对应的公式计算出ROR值和PRR值，数值越大，信号就越强，说明目标药物与目标ADE之间的统计学相关性越强。详见表1和表2。

1.3 数据处理

将表格中奥马珠单抗的ADE栏含义相同的报告整理为世界卫生组织药品不良反应术语集（WHOART）关于累及系统／器官代码检索中的标准写法，避免因自发上报ADE的描述差异，使得最终信号被削弱或忽略。

表1比例失衡法所用四格表

表2 ROR法和PRR法的计算公式及阈值

筛选出报告数大于3的ADE，记录相应报告数（即a值），并从总表中找出其相应的b，c，d值，按表1列出四格表，并计算相应ROR及其95%CI，若后者下限值大于1，则提示生成1个信号。总结发生频次（a值）、信号强度（ROR值的95%CI下限）前50位的奥马珠单抗的ADE累及系统／器官及临床表现。

2 结果

将选出的ADE用ROR法和PRR法计算，合并相同ADE名称并删除非ADE，再以a＞3，且ROR 95%CI、PRR 95%CI的下限均大于1为条件筛选，共得到188个信号，其中ROR法和PRR法所得的信号强度（即ROR值、PRR值）排序均重合。筛选后的奥马珠单抗ADE按发生频次和信号强度（前50位）排序，详见表3和表4。ADE累及系统／器官及临床表现见表5。

3 讨论

3.1 信号分布

本研究结果显示，奥马珠单抗ADE信号大多集中在呼吸系统、中枢神经系统、免疫系统、代谢系统及皮肤黏膜系统等方面，包括鼻（窦）炎、上呼吸道感染、病毒感染、咽炎、过敏样症状等；与药品说明书中收录重合程度较高。呼吸系统损害信号最多，这是因为奥马珠单抗作为抗IgE靶向药物主要用于防治过敏性哮喘，呼吸系统损害信号数目多可能与原发疾病的进展及其治疗有关，尚有待进一步研究。另外，本研究中也发现了药品说明书未收录的新的ADR，主要包括VEGF高表达、体温过低、神经源性休克、耳咽鼓炎、皮样囊肿及囊性纤维化等。奥马珠单抗治疗过敏性哮喘往往存在合并用药情况，如与β受体激动剂、糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂联用等。合并用药后如发生ADE，可能存在个体差异，且由于研究数据来源的局限，对特殊人群用药、合并用药等未开展亚组分析。但这些信号仍提示临床应用中应引起重视，以保障用药安全。

表3奥马珠单抗ADE发生频次排序（前50位）

表4奥马珠单抗ADE信号强度排序（前50位）

3.2 体内VEGF表达对支气管哮喘的影响

在新发现的ADR中，VEGF高表达特别值得关注。一般来说，VEGF高表达往往是肿瘤性疾病重要的致病因素之一［2］，且其表达也与支气管哮喘的发生、进展和转归密切相关。VEGF属血小板衍生生长因子（PDGF）家族成员，能刺激内皮细胞增殖、迁移和体内血管的形成，并增加血管通透性，在呼吸道炎症和呼吸道重塑中起重要作用［3］。ABDEL-RAHMAN等［4］的研究显示，哮喘急性发作期的患者体内VEGF表达的水平与哮喘严重程度呈正相关。但奥马珠单抗与哮喘患者体内VEGF表达水平的关系尚有待阐明。此外，已有研究［5-6］显示，肿瘤风险较高患者（老年、吸烟人群等），长期使用奥马珠单抗的致癌风险尚不明确，且在全球范围内奥马珠单抗的安全性数据基本一致［7］。

3.3 局限性

研究的局限性：本研究中运用比值失衡法对FAERS数据库开展研究，样本量大且多样，有助于发现上市前临床研究尚未发现的ADR。但也存在局限性［8］：整合数据将部分损失信息；易受混杂偏倚、特发性偏倚和适应证偏倚的影响，如无法剔除联合用药对ADR判定的影响。

方法的局限性：比例失衡测量法［9］是适用于ADR信号检测数据挖掘的主要方法之一。主要包括ROR法、PRR法、综合标准（MHRA）法、贝叶斯置信度递进神经网络（BCPNN）法和伽马泊松分布缩减（MGPS）法等。ROTHMAN等［10］认为，基于自发报告数据库作为病例对照研究的数据源，采用ROR法能估计相对危险度，并减少因对照组的选择所带来的偏倚，还具有计算方法简捷等优势。另外，单纯PRR法的检测结果可能出现较大偏倚，又不能估计相对危险度，但同时运用PRR法与ROR法进行运算，其结果具有较好的一致性［11-12］。然而，ROR法和PRR法虽有较高的灵敏度，但检测得到的信号仅表明目标药物与目标ADR在统计学上具有某些相关性，而非目标药物与目标ADR具有内在的生物学因果关系［13］。此外，FAERS是自发呈报监测系统，必然存在未被上报的ADE，故无法明确目标ADR的发生率等，这些问题有待后续进一步研究确定。