长春新碱联合放线菌素D及环磷酰胺致严重肌肉及关节疼痛1例*

刘 迅，赵 丽，陈 力

（1.四川大学华西第二医院药学部·循证药学中心，四川 成都610041；2.出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，四川 成都610041；3.四川省成都市第七人民医院，四川 成都610041）

1 临床资料

患者，女，33岁，因病理诊断为右侧卵巢成熟性囊性畸胎瘤、左侧卵巢卵黄囊瘤，于2018年3月26日行第1次手术，8月17日行第2次手术。第2次手术后，外院博来霉素+依托泊苷+顺铂（BEP）方案化学治疗（简称化疗）1次；我院BEP方案化疗4次后检查示肺功能受损，2019年2月20日予以长春新碱+注射用放线菌素D+环磷酰胺（VAC）方案行第5次化疗。患者为继续抗肿瘤治疗于2019年3月14日入院拟行第6次化疗，化疗方案为VAC方案。

本次化疗前，糖类抗原199（CA199）为34.30 U／mL，糖 类 抗 原125（CA125）为6.20 U／mL，甲 胎 蛋 白 为9.10 ng／mL，血红蛋白为90 g／L，其余未见异常。诊断明确，有化疗指征，无化疗禁忌，于2019年3月15日开始VAC方案化疗。具体药物为注射用硫酸长春新碱（VCR，深圳万乐药业有限公司，国药准字H44021772，批号为1809V1，规格为每支1 mg），注射用放线菌素D（KSM，瀚晖制药有限公司，国药准字H20023504，批号为17C57011，规格为每支200μg），注射用环磷酰胺（CTX，江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32020857，批号为18080725，规格为每支200 mg），用法用量为VCR1.4mg静脉滴注（d1）+KSM 200μg／400μg／400μg／200μg／400μg静 脉 滴 注（d1～d5）+CTX 200 mg／400 mg／400 mg／400 mg／200 mg静 脉 滴 注（d1～d5）。患者于化疗第3天（3月18日）中午12：00左右（化疗药物尚未全部输完）诉全身疼痛，告知医师，医嘱密切观察；后患者疼痛感渐加重，于3月19日上午告知医师，全身乏力，伴颌骨、四肢关节、肌肉疼痛，主管医师及上级医师诊断为化疗药物相关神经病理性疼痛，12：00医嘱予氨酚羟考酮片（美国SpecGx LLC公司，国药准字J20181190，批号为0512B03149，规格为每片含盐酸羟考酮5 mg和对乙酰氨基酚325 mg）1片，止痛治疗后，疼痛稍缓解，当日化疗药物正常输注完毕，当日晚上20：00左右患者疼痛难忍，无法睡眠，遂口服氨酚羟考酮片1片+艾司唑仑片（常州四药制药有限公司，国药准字H32020699，批号为20181101，规格为每片1 mg）2 mg，后疼痛缓解不明显，严重影响睡眠，患者整夜感全身尤其四肢疼痛，全身绵软无力；于3月20日早上8：00告知医师，医嘱给予注射用酒石酸布托啡诺注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20020454，批号为181130BP，规格为每支1 mL∶1 mg）1 mg肌肉注射，后疼痛稍好转，于中午12：00左右患者自感疼痛严重，医嘱给予盐酸曲马多缓释胶囊（贵州益康制药有限公司，国药准字H10980122，批号为20180901，规格为每片100 mg）100 mg，每12 h 1次，后疼痛缓解，于当日夜间24：00口服曲马多缓释片100 mg，患者诉睡眠尚可；3月21日查房，患者疼痛减轻，诉乏力，于3月21日出院。出院后于3月23日及3月26日电话追问，患者诉出院后仍感关节、肌肉疼痛，口服曲马多缓释片后，于3月25日基本缓解。回顾其用药史，该患者于我院第5次化疗首次使用VAC方案时，医嘱使用了美司钠（0，4，8 h）各400 mg，未发生肌痛相关药品不良反应；第6次化疗第2次使用VAC方案时，未使用美司钠，发生严重的肌痛、关节痛；患者于2019年5月2日入院，继续第7次化疗第3次VAC方案时，药物剂量分别稍微减量，使用美司钠（0，4，8 h）各400 mg，未发生肌痛、关节痛等神经病理性疼痛（CNP）。

2 讨论

2.1 不良反应关联性评价与结果

目前认为，化疗药物引起疼痛为CNP。查找涉及VAC方案或任一单药导致CNP的相关文献资料，几乎所有接受VCR治疗的患者都有一定程度的神经病变，最早的症状包括感觉异常，伴或不伴疼痛、肌肉痛性痉挛和／或轻度远端肌无力，常发生于治疗数周后和累积剂量达30～50 mg后，但症状也可能在首次给药后出现，偶尔可能有明显的肌无力，伴双侧垂足、垂腕及所有感觉模式都消失，部分患者可能在治疗期间发生下颌和腮腺痛。CTX药品说明书里有提及肌痛、关节痛；KSM药品说明书也提及肌痛。由表1可见，VCR，KSM，CTX的Naranjo评分均为7分，3种药物均可能导致肌痛，但发生机制、发生率及严重程度不明。查找相关文献，有3篇VCR致CNP的体外研究报道，其中文献［2］结论为胶质细胞在VCR致CNP中明显活化，白细胞介素1β（IL-1β）及胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）与VCR引起的CNP有关，文献［3］指出，疼痛与原发的轴索变性和继发的脱髓鞘有关。化疗药物多种多样，不同种类的药物引起急性CNP的机制不同且较复杂。该病例药物引起疼痛机制尚无定论，且现有研究仅限于体外研究，是否和年龄及性别相关，目前未查找到相关证据，故该患者并未使用神经保护剂，仅对症处理。

表1 Naranjo评分标准［1］及对VAC方案中药物的Naranjo评分比较

2.2 严重神经病理性疼痛的治疗与预防

当3种药物联用时发生严重肌痛、关节痛的概率会增加，且严重程度与剂量相关。临床如何预防和治疗使用VAC方案患者可能会发生的严重CNP，现尚无相应指南推荐。值得注意的是，严重的CNP尤其易发生于有以下情况的患者：年龄较大或恶病质，既往接受过周围神经照射或同时应用造血细胞集落刺激因子［4］，同时使用唑类抗真菌药物及其他CYP3A4药物代谢酶抑制剂［5-6］，先前已有神经疾病（如腓骨肌萎缩症）［7-8］，以及使用大剂量脂质体VCR［9］。

对于严重肌痛、关节痛等CNP，治疗措施包括药物、物理、心理治疗。非甾体类抗炎药（NSAID）常被用于一线治疗，但支持其获益的数据完全来自个案经验，尚无前瞻性试验。关于糖皮质激素治疗获益的报告也局限于个案经验和非对照病例系列研究。个案报道中，阿片类药物可缓解疼痛，考虑到治疗选择有限，且度洛西汀、加巴喷丁／普瑞巴林或三环类抗抑郁药（如去甲替林或地昔帕明）已显示，可有效治疗其他CNP，故采用这些药物尝试治疗可能是合理的［10］。另有加巴喷丁［11］、虾青素［12］、苦参碱［13］缓解VCR疼痛的小鼠试验研究，结论均为可缓解VCR导致的CNP，但仍需进一步进行临床试验验证。

2.3 建议

由于化疗药物导致严重肌痛、关节痛等CNP的作用机制尚不明确，多个药物联合化疗方案具有毒性叠加作用，不良反应的严重程度可能还受患者基因多态性的影响。故临床使用VAC方案化疗时，要求医师及药师密切监护患者在化疗过程中相关的药品不良反应，及时停药或调整化疗药物的剂量，以避免严重肌痛、关节痛等严重CNP的发生。结合该病例，对于VAC方案后导致的严重肌痛、关节痛，合理的药物治疗可参考癌痛的评分及治疗原则；美司钠的输注和药物剂量的减量，可减轻CNP的叠加作用，可有效预防VAC致严重肌痛、关节痛的发生；另可给予适度按摩、心理安慰以最大限度地缓解患者的疼痛，尽可能降低CNP对患者的影响。