白芍总苷治疗类风湿关节炎的研究进展

漆文霞 王钢 闫彦峰 李燕 邹芳霞

【摘 要】 类风湿关节炎病程长、致残率高、合并症及并发症多，给患者带来严重的经济压力和心理负担。白芍总苷作为白芍的有效药物活性成分，对类风湿关节炎的病理演变能够从多方面起到抑制作用。通过总结近年来白芍总苷治疗类风湿关节炎的基础与临床研究成果，旨在为临床治疗类风湿关节炎提供思路。

【关键词】 关节炎，类风湿;白芍总苷;综述

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以慢性关节滑膜炎症及关节进行性破坏为主要特征的自身免疫性疾病。随着病情的演变，除了对关节造成严重的损伤外，RA合并症及并发症高达84.71%，随着疾病的进展，逐渐造成关节软骨、软骨下骨、肌腱和韧带的不可逆损伤，最终导致关节畸形和功能丧失。西医学治疗本病一般使用非甾体抗炎药、改善病情抗风湿药以及糖皮质激素等药物，服药时间长，不良反应较大，存在很多弊端。白芍为毛茛科植物芍药的干燥根，白芍总苷（TGP）是从亳白芍干燥根中提取的有效成分，主要为糖苷类物质，能够从多种途径抑制自身免疫反应，对RA治疗具有确切的疗效。本文通过总结近年来TGP治疗RA的基础与临床研究成果，旨在为临床治疗提供思路。

1 TGP治疗RA的基础研究

1.1 调控免疫 目前研究显示，T细胞亚群为主的免疫系统紊乱是RA发病的主要机制，CD4+ T细胞中的辅助T细胞（Th细胞，如Th1、Th2、Th17细胞）、调节性T细胞（Treg）免疫平衡功能异常在RA的发病中起重要的作用[1]。RA滑膜组织中CD4+ T细胞呈弥漫性浸润性分布。有研究显示，TGP能上调T细胞总量（CD3）及Th细胞（CD4）的比例，下调杀伤性T细胞，改善CD4/CD8比值，同时下调致炎性细胞因子和上调抑制性细胞因子[2]。童延清等[3]发现，TGP可下调RA患者血液中B淋巴细胞活化标志的可溶性CD23（sCD23）的表达水平而抑制B细胞增殖活化，从而有效抑制肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）-1、IL-6的释放。

1.2 调控炎症始动因素及过程 IL-1β可以调节多种细胞因子、细胞黏附分子、免疫调节分子及炎症介质的表达，是炎症的始动因素。研究报道，IL-1β在RA的软骨破坏、骨侵蚀和关节局部炎症反应中发挥了重要作用[4]。细胞因子网络失衡在RA的病理演变过程中发挥重要作用，促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子之间的动态变化也严重影响了本病的预后。DING等[5]研究发现，IL-1β、IL-15、IL-17、IL-33、TNF-α等促炎性细胞因子在RA滑膜病变中起核心作用。常景芝等[6-7]通过实验研究发现，随着时间延长，滑膜炎症反应、软骨基质崩解，关节局部炎症反应加重，而大、中剂量的TGP（100，50 mg·kg-1）可以明显减轻胶原性关节炎（CIA）大鼠关节肿胀，表明TGP对CIA大鼠的多发性关节炎有明显的抑制作用，推测可能与其调节大鼠血清TNF-α和IL-1β的水平和下调基质金属蛋白酶-9（MMP-9）表达有关。刘国玲等[8]通过实验研究发现，TGP通过间接抑制核转录因子-κB（NF-κB）/P65的表达而下调IL-17在CIA大鼠血清中的含量，从而降低致炎活性，进而减轻或阻止RA进展。体外实验研究发现，TGP可抑制关节滑膜MMPs的表达而有效抑制机体产生炎症应答反应，升高大鼠成纤维样滑膜细胞（FLS）细胞膜受体EP2及环磷酸腺苷水平，抑制前列腺素E2的生成[9-10]。

1.3 调控滑膜细胞的增殖与凋亡 近年来，滑膜细胞在RA的研究中逐渐被重视，其在RA的病理演变过程中有着重要的作用[11]。FLS是滑膜细胞的一种主要类型，在RA的病理过程中，常常会伴随FLS的异常增殖和凋亡，FLS异常增生侵入到软骨和软骨下骨质，产生炎性介质、分泌MMPs等进一步破坏关节[12-13]。滑膜慢性炎症、滑膜细胞增生以及滑膜血管新生形成血管翳都与FLS密切相关。王欢等[14]发现，TGP主要通过诱导FLS晚期凋亡和延长有丝分裂的准备期G2同时阻滞分裂期S抑制滑膜炎症中FLS的过度增殖，进而改善关节滑膜炎症，此外，TGP也可调节FLS的凋亡和周期。吴华勋等[15]通过体外实验研究发现，TGP能下调β抑制蛋白2的表达，降低其对G蛋白偶联受体与G蛋白的脱偶联作用，恢复G蛋白-cAMP信号通路，从而抑制滑膜细胞增殖。贾晓益等[10]发现，TGP对滑膜细胞的抑制作用可能与其抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）活化有关。

1.4 调控血管内皮细胞功能 RA早期的一个病理变化是滑膜的微血管数量增加并形成血管翳，进而引起骨、软骨的破坏。在这一病理过程中，血管内皮生长因子（VEGF）发挥了重要作用。VEGF是细胞分泌的一种糖蛋白，它能促进血管通透性增加，对血管内皮细胞的迁移、增殖和血管形成具有重要的作用。此外，VEGF可以增加血管的通透性，从而进一步促进炎症的形成与发展。据报道，VEGF是迄今已知最强的促血管生长因子和血管渗透因子[16]。李雪峰等[17]通过测量RA患者血清发现，活动组患者的血清VEGF质量浓度明显高于缓解组，结果提示，VEGF可能与RA的活动性密切相关，可作为判断RA病情和疗效评估的指标。常景芝等[6]通过实验研究发现，随着关节症状的加重，VEGF表达也明显增高，而大、中剂量的TGP能显著降低CIA大鼠血清中VEGF的濃度。李宜川等[18]通过实验研究发现，TGP能够降低CIA大鼠血清VEGF水平。

1.5 调控破骨细胞（OC）功能 研究发现，由细胞核转录因子κB受体活化因子配体（RANKL）和NF-κB受体活化因子（RANK）以及骨保护素（OPG）组成的RANK/RANKL/OPG信号转导通路系统是成骨细胞（OB）与OC相互作用的重要途径。OC过度增殖与分化是RA骨破坏的重要因素，也是RA患者后期关节畸形的重要影响因素[19]。研究显示，RA关节破坏是由于OC的过度增殖打破了OB和OC的平衡[20]。OC过度增殖与分化大多是通过多种细胞因子及介导的信号通路转导而发挥作用，例如，TNF通过激活NF-κB、c-Jun氨基末端激酶（JNK）以及p38通路，促进OC形成和增殖。目前研究发现，IL-1、IL-6、IL-8、IL-11、IL-17、TNF-α、Th17等细胞因子能够促进OC分化或活化，进而对RA患者造成骨侵蚀和骨破坏[21]。

周玲玲等[22]发现，一定剂量的TGP可明显抑制OC的分化和活性，其作用机理与抑制滑FLS过度分泌细胞因子，进而阻止MAPKs信号通路途径的活化有关。研究显示，TGP抑制OC的活化过程可能是因为其抑制了T淋巴细胞表面表达的RANKL，进而阻止骨质破坏的进一步发展[23]，这也为TGP治疗RA提供了新的理论依据。

1.6 调控OB功能 OB是RA病理演变过程中重要的保护因素，在RA的关节炎症局部，OB的成熟和分化功能受损，不利于局部新骨的形成[24]。RA患者普遍存在成骨作用减弱，破骨作用增强的特征。贾敏等[25]研究发现，一定剂量的TGP可促进OB存活，增强OB的活性，但过高剂量（50 g·L-1）则对OB有一定的细胞毒性作用，从而抑制OB的存活。杜旭召等[26]研究结果显示，TGP可能通过抑制NF-κB表达进而促进软骨细胞增殖，抑制细胞凋亡。林紫微等[27]研究发现，芍药苷能够抑制前OB凋亡，其作用机制可能与上调抗凋亡蛋白Bcl-2/凋亡蛋白Bax比率及抑制FoxO3a的核易位有关。

2 TGP治疗RA的临床研究

白芍苦、酸，微寒，归肝、脾经，具有柔肝止痛、养血敛阴等功效。现代药理研究表明，其具有镇痛、抗炎、免疫调节及保肝等作用[28]。芍药甘草汤、黄芪桂枝五物汤及桂枝芍药知母汤都是临床治疗RA的常用方剂。芍药甘草汤由芍药、甘草组成，具有柔肝舒筋、缓急止痛的作用，临床上多用来治疗各种痛症及炎症性疾病。房定亚[29]运用芍药甘草汤加味治疗RA，效果颇佳。黄芪桂枝五物汤出自《伤寒杂病论》，治疗因营卫气血不足，加之风寒之邪乘虚客于血脉，血行涩滞，关节肌肤麻木不仁等症。杨俏雯等[30]通过临床观察发现，黄芪桂枝五物汤加减治疗风寒痹阻型RA有很好的效果。达其伟等[31]通过临床试验发现，黄芪桂枝五物汤加减内服、熏蒸联合西医治疗RA疗效优于单纯西医治疗。李萍等[32]通过Meta分析发现，桂枝芍药知母汤治疗RA较甲氨蝶呤有一定优势，且不良反应发生率低。目前，TGP在RA的治疗过程中运用广泛，它不仅能改善关节的症状，对RA并发症也具有一定的治疗作用。分析提示，TGP联合免疫抑制剂治疗RA疗效和安全性均优于单用免疫抑制剂[33-34]。韩玲等[35]临床观察发现，来氟米特联合TGP治疗老年RA疗效显著，可有效改善红细胞沉降率、C-反应蛋白、类风湿因子等相关指标以及患者的临床症状。

3 小 结

TGP是白芍多种苷类成分的总称，在临床中运用广泛，可以用来治疗多种疾病。作为第一个抗炎免疫调节药，在长期临床实践中已经得到了证实。本文从基础和临床不同角度对TGP治疗RA进行了简单的论述，目前对RA的发病机制尚未完全明确，TGP治疗机理也不能完全阐明，因此有一定的局限性。在今后的研究中，应侧重于TGP干预RA的相关炎性信号通路、骨代谢等方面，多方面探索TGP治疗RA的机理，以便于更好地应用于临床。

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收稿日期：2020-04-17;修回日期：2020-05-27