用可溶性白介素33受体配体评估艾森曼格综合征患者预后的临床研究

郑璇 李珊珊 颜梦欢 邓晓娴 金博文 胡元萍 曹树正 余洁 周红梅 张刚成

在我国，先天性心脏病（congenital heart disease， CHD）是临床最常见的先天性畸形之一。尽管大多数CHD患者在学龄前得以矫治，但仍有部分患者因各种原因未能及时治疗。由于大量持续存在的心内左向右分流造成肺血管床受损，合并可能存在的其他致病因素，引起肺动脉压力持续升高，心内血流方向改变，出现不同程度右向左分流，患者出现发绀、体力下降、右心衰竭等临床表现， 即艾森曼格综合征（eisenmenger syndrome，ES）。这类特殊的CHD相关肺动脉高压（CHD associated pulmonary arterial hypertension，CHDPAH）患者心功能状态是影响其预后的关键因素之一。可溶性白介素33受体配体（soluble ST2， sST2）是近年来发现与心力衰竭、心肌重构显著相关的一种新型生物标志物，其增高标志着心肌重构启动，心功能不全持续存在。鉴于大量研究已发现其血浆水平与左心衰竭程度及患者预后显著相关［1-4］，本研究主要探索将血清sST2用于预测ES患者短期预后的临床价值。

1对象与方法

1.1 研究对象

选择2016年6月至2018年6月于武汉亚洲心脏病医院就诊的ES患者，进行为期12个月的回顾性队列研究。共纳入患者43例，其中2例患者拒绝参加，2例合并其他严重疾病，最终纳入39例患者，其中男性11例，女性28例，平均年龄（37±12）岁。纳入标准：（1）年龄≥16岁；（2）超声心动图检查确诊的CHD患者；（3）右心导管检查明确诊断PAH。PAH诊断根据2015欧洲心脏病协会和欧洲呼吸协会指南诊断标准［5］：经右心导管检查，静息状态下平均肺动脉压力（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），且肺小动脉楔压≤15 mmHg，肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）＞3 Wood ；（4）超声心动图提示缺损部位双向或右向左分流，经皮血氧饱和度＜95%。排除标准：（1）复杂型CHD患者；（2）单纯左向右分流CHD-PAH、小缺损合并PAH、CHD矫治术后PAH患者；（3）合并其他严重疾病者。本研究项目经由我院伦理委员会批准。入选患者均签署知情同意书。

1.2 临床资料

患者入院时全血经4000 r/min离心8 min后分离血清由本院生物样本库冻存，用于后续试验。所有流程遵循样本库标准操作。血清sST2使用Presage®sST2试剂盒（Critical Diagnostics， San Diego， CA， USA）检测。该试剂盒检测范围为3.1～200 ng/ml，检测组内差5.1%， 批间差5.2%。患者入院时基本资料来源于病历文档，余实验室数据来源于患者入院时血液生化相关检查结果，血流动力学数据来源于患者入院后右心导管检查术中测量所得。

1.3 随访

所有入选患者随访12个月，观察临床结局恶化事件发生情况。临床结局恶化事件定义为全因死亡、再入院及临床恶化（咯血、心功能恶化等）［6］。随访时间为患者入院至随访期间出现终点事件的时间，或至12个月期满随访终止。

1.4 统计学分析

2结果

2.1 患者一般临床资料

随访期间，共4例患者发生临床结局恶化事件（临床恶化组），其中3例咯血，1例死亡；其余35例为预后良好组。临床恶化组患者年龄［（22.00±8.12）岁比（38.51±11.15）岁，P=0.007］、入院时血清sST2［62.10（22.50，140.40）ng/ml比23.19（8.42，53.00）ng/ml，P＜0.001］、尿酸（uric acid，UA）［（525.75±180.29）μmol/L比（383.89±115.48）μmol/L，P=0.034］与预后良好组患者比较，差异均有统计学意义（表1）。

2.2 用sST2预测临床结局恶化事件

表1 两组患者一般临床资料

受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线显示，sST2=50 ng/ml时，预测临床结局恶化事件的敏感度为75.0%，特异度为95.3%，曲线下面积（area under curve，AUC）为0.864（P=0.018，图1）。当以年龄中位数、UA中位数和sST2≥50 ng/ml为截断值，经Cox回归分析发现，sST2≥50 ng/ml是ES患者发生临床结局恶化事件的独立危险因素（HR 1.041，95%CI 1.012～1.071，P=0.006，表2）。当sST2≥50 ng/ml时，患者临床结局恶化事件发生率显著高于sST2＜50 ng/ml的患者（60.0%比2.9%，P＜0.001）。Kaplan-Meier生存分析比较两组ES患者临床结局恶化事件发生差异见图2。

3讨论

本研究证实了ES患者中入院时sST2增高与患者临床结局恶化事件显著相关。sST2≥50 ng/ml 时，能有效识别预后不良的患者。sST2是目前评估心力衰竭，心肌重构的新型指标。本研究给出针对ES患者的具体截断值，更具有临床实践意义。

图1 可溶性白介素33受体配体的ROC曲线分析

表2 Cox 回归分析

PAH患者随着肺动脉压力持续增高，右心负荷加重引起心室重构最终导致右心衰竭。及时准确发现右心功能处于失代偿期，对于改善PAH患者预后极为重要。大量研究已发现N末端B型脑钠肽前体（N-terminal-pro-B-type natriuretic peptide，NTproBNP）、UA可用于评估PAH患者预后［7-8］。然而指南中提出以NT-proBNP＞1400 ng/L作为评估预后高危患者的截断值，其敏感度和特异度均有待加强［9］。同样，UA作为评估PAH患者临床结局恶化事件，其特异度稍显欠缺［10］。本研究中并未观察到NT-proBNP与ES患者临床结局恶化事件相关，可能与本研究患者例数较少有关。而经多因素矫正后，UA失去其对患者预后的独立评估能力。sST2作为白介素-1受体家族成员，其血清水平与心肌纤维化程度显著相关。2013年，Carlomagno等［11］首先观察到PAH患者血清中显著增高的sST2与预后密切相关。随后有研究相继观察到在不同PAH患者中，血清sST2与其预后均有良好相关性。然而，不同研究人群的差异使得临床截断值各不相同。在针对40例特发性PAH患者的研究中观察到，当sST2＞31.4 ng/ml时，患者临床恶化事件显著增加，该截断值敏感度为83.3%，特异度为78.6%［12］。Geenen等［13］对PAH患者研究也发现，sST2与患者病情严重程度及预后显著相关。而本研究针对16岁以上ES患者观察发现，当sST2≥50 ng/ml时ES患者临床结局恶化事件发生率显著增加。由于研究对象更具代表性，PAH持续时间较长，得到截断值评估预后的敏感度为75.0%，特异度为95.3%，具有较好的临床实践效能。

图2 艾森曼格综合征患者随访临床结局恶化事件K-M生存分析

在PAH患者诊断和管理过程中，准确识别高危患者进而立即启用联合强效的靶向治疗，是改善患者预后的有效措施［14-15］。但针对PAH患者预后评估的重要生物标志物仍停留在NT-proBNP［16］。不同于其他研究，本研究人群中，不同预后患者NT-proBNP变异相近，仅利用NT-proBNP无法有效鉴别预后不良患者，提示在ES患者中，NT-proBNP即时变化不足以反映患者长期心室重构程度，无法区分高危患者。而与其他研究一样，本研究亦观察到即使在多因素矫正后，sST2≥50 ng/ml与临床结局恶化事件独立相关，进一步证实心室重构相关的心力衰竭程度直接影响ES患者预后。然而本研究以ES患者作为主要研究对象，纳入研究例数不多，出现临床结局恶化事件较少，随访时间较短，均可能引起研究结果偏移，需进一步扩大研究样本，同时延长随访时间。

综上所述，ES患者入院时血清sST2与患者预后显著相关，可作为临床患者评估的参考指标。