准分子激光消蚀术在支架内再狭窄病变中的应用

李辉 夏博 米秀青 郑耐心 艾虎 唐国栋 张慧平 杨国建 赵迎 孙福成

目前冠心病患者的介入治疗在临床应用越来越广泛，根据《中国心血管病报告2018》，2017年中国冠状动脉介入手术已达75万余例，平均每个患者置入1.47枚支架［1］。大多数患者都取得了满意的即刻治疗效果，但是支架治疗的长期预后仍不容乐观，远期心血管事件发生率仍然很高，其中支架内再狭窄是影响预后的重要因素，可以导致新发的心肌梗死、心绞痛、心力衰竭、心律失常等心血管事件发生。目前广泛使用的药物洗脱支架，相比于早期的裸金属支架，可以明显减少再狭窄的发生。但根据文献报道，术后9个月至1年时其发生率仍然能达到5%～10%［2］。对于大多数支架内再狭窄病变，可以通过普通球囊扩张、药物洗脱支架、放射治疗或者药物洗脱球囊进行治疗，但是再次狭窄的发生率非常高［3］，同时有部分患者支架内新生组织严重增生，甚至可以导致支架部位完全闭塞，对于这部分患者上述介入治疗效果不佳或无效，是困扰心脏介入医师的一项难题。

准分子激光消蚀术是一种应用波长308 nm的激光进行的血管内治疗，通过光化学效应、光热效应和光机械效用对于增生的动脉粥样硬化斑块、纤维组织进行消蚀治疗，能够明显减轻局部斑块负荷。我们近期应用准分子激光消蚀术治疗了11例支架内再狭窄病变，取得了比较好的治疗效果。

1对象与方法

1.1 研究对象

本研究为单中心回顾性研究，连续纳入2017年12月至2018年12月在北京医院应用准分子激光消蚀术治疗支架内再狭窄的患者共11例， 其中男性7例（7/11），平均年龄（66.6±12.5）岁。

1.2 应用器械和操作方法

所有患者都符合支架内再狭窄的定义，支架术后造影随访时发现支架内或边缘5 mm内管腔狭窄超过参考血管直径的50%［4］。

所有的患者根据激光导管的不同尺寸要求，采用桡动脉或股动脉入径，应用6 F或7 F鞘管和指引导管。在介入治疗前所有患者均应用负荷剂量双联抗血小板治疗，阿司匹林300 mg联合氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg，术中抗凝治疗根据术者选择，应用普通肝素或比伐芦定。普通肝素的剂量为70～100 U/kg，静脉注射，每过1 h再追加1000 U；比伐芦定给予0.75 mg/kg负荷剂量静脉注射，1.75 mg/（kg·h）持续静脉输注至术后2 h，对于合并慢性肾病的患者根据肌酐清除率调整相应剂量。

当导丝通过支架内再狭窄病变后，应用CVX-300准分子激光发生器（Spectranetics公司，Springs， 美国）和选择的激光导管对支架内病变进行消蚀治疗，激光导管的直径有0.9 mm、1.4 mm、1.7 mm和2.0 mm四种规格，激光导管的直径由术者根据冠状动脉参考直径、支架内再狭窄程度等情况进行选择，一般不超过参考血管直径的50%。在激光消蚀治疗过程中，严格按照操作规范，控制激光导管前进速度为1 mm/s，同时持续静脉推注生理盐水1 ml/s，在治疗过程中避免推注对比剂［5］。准分子激光消蚀治疗后，根据治疗后的影像情况，选择应用不同类型的球囊进行扩张治疗，大多数患者应用药物洗脱球囊对支架内再狭窄病变进行最终的治疗，对于支架近端或远端并存的病变，根据造影情况选择是否置入药物洗脱支架。术后根据临床情况采用低分子肝素或戊糖皮下注射，抗凝治疗持续2～3 d。

手术结束时的操作成功根据2011年美国心脏病学会/美国心脏协会/心血管造影与介入治疗协会的心脏介入治疗指南［4］，定义为球囊扩张后残余狭窄＜50%，远端血管心肌梗死溶栓治疗试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI ）血流分级Ⅲ级，并且没有大的边支丢失、影响血流的夹层和血栓。所有患者的造影图像均存储在数据库中，应用美国通用电气公司Centricity Cardiology CA 1000 2.0软件进行定量冠状动脉造影（quantitative coronary angiography，QCA）测量，最小管腔直径（minimal lumen diameter，MLD）的测量选择没有血管短缩的造影序列，从正交角度选取狭窄程度最重的图像序列，分别由两个独立的研究员测量并取其平均值。分别记录激光治疗前、激光治疗后以及术后的MLD数值。

1.3 围术期及术后9个月主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）

所有患者术后住院期间进行心电图和心肌酶的检测，并记录围术期主要并发症的发生情况。在术后9个月进行电话随访，了解临床症状变化及是否发生MACE。围术期主要并发症包括死亡、操作相关心肌梗死、冠状动脉穿孔、无复流或慢血流（TIMI血流分级0～Ⅱ级）和远端栓塞。根据第四次心肌梗死全球统一定义［6］，操作相关心肌梗死是指基线肌钙蛋白正常水平患者在术后48 h内超过正常上限的5倍；基线肌钙蛋白升高的患者在术后增高5倍以上且超过基线值20%，并伴随以下任意一项表现，包括新的心电图缺血改变、新发病理性Q波、影像学上显示存活心肌的缺失或新发室壁运动异常、造影发现手术相关的冠状动脉血流受限（如冠状动脉夹层、主要血管的闭塞、大的分支闭塞或远端栓塞）。MACE包括心血管死亡、心肌梗死和靶病变血运重建。

1.4 统计学分析

所有数据采用SPSS 20.0软件进行分析。符合正态分布的连续变量采用均数±标准差表示，非正态分布连续变量采用中位数（最小值，最大值）表示，配对样本采用Wilcoxon秩和检验。分类变量采用例（比）表示。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 患者相关资料（表1）

共11例患者纳入本研究，平均年龄为（66.6±12.5）岁，其中男性7例（7/11），高血压病8例（8/11），糖尿病3例（3/11）、高脂血症6例（6/11）、卒中3例（3/11）及陈旧性心肌梗死6例（6/11）等，其余详见表1。11例患者无严重心功能不全及严重肾功能不全发生。

2.2 11例患者手术治疗情况（表2）

11例（11/11）患者手术操作全部成功，9例（9/11）患者采用经股动脉入径，2例（2/11）采用经桡动脉入径。4例（4/11）患者为慢性完全闭塞病变。4例（4/11）置入支架，11例（11/11）患者均采用了药物球囊扩张。11例（11/11）发生操作相关心肌梗死。术中无严重并发症发生，仅有2例（2/11）发生轻度冠状动脉穿孔，符合Ellis Ⅱ型，血流动力学无明显影响，不需要特殊干预，其余情况详见表2。准分子激光消蚀治疗后与治疗前比较，MLD明显增加［1.37（1.00，2.40）mm比 0.76（0.10，2.31）mm，P＜0.05］。图1是1例66岁男性患者，左前降支支架内再狭窄导致慢性完全闭塞病变，图1A～F分别为准分子激光消蚀治疗前后变化，患者术中出现了冠状动脉穿孔（图1C），未行特殊处理后取得满意的治疗效果。

2.3 围术期及9个月随访时MACE 情况

11例患者围术期均未发生死亡及靶病变血运重建；术后48 h内肌钙蛋白I均明显升高，达到操作相关心肌梗死诊断标准，为0.95（0.28，7.28）ng/ml，正常值为＜0.04 ng/ml。

11例患者都进行了9个月的临床电话随访，3例（3/11）进行了造影随访。随访期间无死亡及心肌梗死发生；2例（2/11）患者行靶病变血运重建，均为再次发生支架内再狭窄，其中1例（1/11）患者采取了冠状动脉旁路移植术，另外1例在靶病变处再次置入1枚药物洗脱支架。

表1 11 例患者基线资料情况

表2 11 例患者冠状动脉造影病变情况及术中参数

图1 ELCA 应用于支架内再狭窄导致的慢性完全闭塞病变 A.患者术前冠状动脉造影显示左前降支近段支架内再狭窄导致慢性完全闭塞病变；B.ELCA 治疗中；C.治疗后见血管穿孔（白色箭头）；D.ELCA 治疗后造影情况；E～F.治疗结束后最终结果，支架内应用药物球囊扩张，原支架近端和远端置入新的药物洗脱支架，血管穿孔不明显

3讨论

支架内再狭窄目前仍然是困扰心脏介入医师的一大难题。对于支架内再狭窄的病变仍然没有公认的最佳治疗选择，药物洗脱支架、药物洗脱球囊、单纯球囊扩张、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉内放射治疗都是临床可以采取的治疗选择。近期我们应用准分子激光消蚀联合药物洗脱球囊治疗严重的支架内再狭窄病变，取得了比较满意的治疗效果。

早在20世纪90年代，激光消蚀治疗已经应用于冠心病的介入治疗。激光消蚀治疗在体外的研究证实，通过破坏有机物的化学链，可以完全消蚀动脉粥样硬化斑块，对于脂肪和纤维成分作用效果最明显，但是对于严重钙化的组织效果不佳［7］。由于早期的激光治疗装置存在能量高、定向性差、操作复杂、并发症高等缺点，很快在临床上被裸金属支架等常规治疗措施所取代。但目前随着激光技术的发展，激光治疗器械的各种改进，以及介入治疗病变的越加复杂化，准分子激光消蚀术的临床应用日益增加。

准分子激光是以氙气和氯化氙为媒介，产生波长308 nm的激光，相比于上一代钬激光，其组织穿透力弱，释放的热量少，避免了对冠状动脉和周围组织的破坏［8-9］。CVX-300机器是由美国Spectranetics公司研制生产的，是目前美国食品药品监督管理局唯一批准的冠状动脉内激光治疗装置［5］。

目前准分子激光消蚀术的主要适应证包括支架内再狭窄、急性心肌梗死合并严重血栓负荷、静脉桥血管病变、球囊难以通过或扩张的病变等。针对严重的支架内再狭窄，尤其是表现为慢性完全闭塞病变，准分子激光消蚀术显示了其有效性，可能是目前为止介入方法唯一有效的治疗措施。相比于常规的介入治疗手段（球囊扩张或支架置入），准分子激光消蚀术可以有效去除增生的纤维斑块和组织，并且准分子激光的脉冲能量对于支架的金属结构也没有明显的影响［10］。本研究发现，不需要其他介入手段治疗，单纯应用激光消蚀治疗，通过QCA的方法证实，同一段血管的MLD在治疗后明显地增加（P＜0.05）。 Mehran等［11］通过血管内超声检查也发现，准分子激光消蚀术后相比于单纯的球囊扩张，可以更多地去除增生的内膜组织，获得更大的管腔横截面积。

但是单纯激光消蚀治疗后的管腔直径或面积仍然不足以获得满意的影像学结果，进一步增加激光导管的直径会导致并发症的发生，因此后续仍然需要球囊扩张和（或）置入支架。因为本研究选取的都是支架内再狭窄病变，为了避免更多金属结构的永久置入，最终都采用药物球囊后扩张，仅对支架两端仍存在严重狭窄的患者置入新的药物洗脱支架。

介入术后即刻的支架膨胀不良往往是早期支架内再狭窄的重要发病因素。对于支架膨胀不良导致的支架内再狭窄，准分子激光消蚀术可以在不损伤支架金属结构的前提下，对支架外的组织进行消蚀。Lam等［12］对1例支架膨胀不良的患者，通过激光消蚀治疗后，再应用高压球囊扩张达到了满意的治疗效果。

在以往的文献报道中，准分子激光消蚀术的整体手术成功率在90%［13］。李琪等［14］研究显示，准分子激光消蚀在复杂冠心病的治疗中成功率为95.8%。本研究11例患者均获得了即刻手术成功，造影上获得了满意的治疗效果，同时在住院期间无死亡等MACE发生。在9个月的临床随访中，大多数患者获得了临床症状的明显改善，无死亡、急性心肌梗死等事件发生，但仍然有2例患者因为支架内再狭窄，需要行靶病变血运重建。本研究发现虽然即刻效果很好，随着时间的延长仍然有大约20%患者会再次发生狭窄，这与既往的文献结果相类似［10］。再次发生支架内再狭窄的机制仍不完全明确。

目前在欧美发达国家，准分子激光消蚀术仍然是少数介入治疗中心能开展的技术。此项技术相比于旋磨治疗操作更简单方便一些，激光导管可以兼容所有的常规工作导丝，不需要更换专用导丝。但是相比于常规的介入治疗，其操作风险仍然比较高，存在一定的学习曲线。此项技术最严重的并发症包括冠状动脉穿孔、无复流，其中冠状动脉穿孔对患者的预后影响最大［15］。本研究早期的2例患者在治疗过程中出现了冠状动脉穿孔，分型上属于Ellis Ⅱ型，但不需要特殊处理，没有发展成心脏压塞、心脏破裂等严重并发症。在后续的其他病例中，随着经验的逐渐积累，避免了上述并发症的再次发生。经验教训是准分子激光消蚀术开始时要确保激光导管位于血管的中央，避免一开始就选用大直径的激光导管，激光导管要沿着血管自身走行方向治疗，避免在严重成角扭曲的位置进行消蚀治疗，同时要严格遵照手术操作规范，激光导管在血管内缓慢地推进。对于慢性完全闭塞病变，一定要确保导丝是在血管真腔内通过，同时导丝通过慢性完全闭塞病变时尽可能在血管内的中心位置。

本研究发现由于肌钙蛋白I的检测非常敏感，术后所有的患者肌钙蛋白I都升高并达到操作相关心肌梗死的诊断标准。这可能是由于激光消蚀血管内增生的组织，其本身也属于心肌组织，在这过程中会导致大量的肌钙蛋白释放入血液中。对于这种操作相关心肌梗死，我们并未发现新发缺血症状、新的心电图缺血改变、新发病理性Q波及影像学显示缺血改变。

本研究存在的不足之处：入选的患者数相对较少，没有设立对照治疗组，需要进一步增加病例数来证实其疗效和安全性。对于治疗效果，腔内影像学检查例如血管内超声、光学相干断层成像能够提供更精确的数据，但是由于费用的限制，本研究只有不到一半的患者进行了血管内超声检查，最终选择了QCA的方法来进行治疗前后的测量。

总之，准分子激光消蚀术对于复杂的支架内再狭窄病变可能是一项安全有效的治疗措施，结合其他介入治疗方法，可以获得满意的即刻和9个月治疗效果，但是仍有部分患者会发生再次狭窄，需要关注其长期治疗效果。随着病例数和术者经验的增加，可能会获得更多的临床证据。