和血明目片治疗湿性年龄相关性黄斑变性的临床观察

武静，杨林青，郝丽莎

年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD）是一种和年龄增长有关的多因素复合作用的眼底病，是一种常见的致盲性眼病，中医称视瞻昏渺，临床分为湿性和干性两种。湿性较干性更为严重，是引起老年人致盲的主要原因之一[1]。近年来玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）药物是治疗湿性AMD 的主要方式。本研究观察和血明目片联合雷珠单抗治疗湿性AMD 是否优于单独使用雷珠单抗，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2017 年11 月—2019 年1 月在邯郸市眼科医院收治的湿性AMD 患者99 例（99 只眼），平均年龄（60.05±6.28） 岁。所有病例随机分为治疗组50 例（50 只眼）和对照组49 例（49 只眼）。其中治疗组男24 例（24 只眼），女26 例（26 只眼），平均年龄（59.41±5.50）岁；对照组男25 例（25 只眼），女24 例（24 只眼），平均年龄（60.96±6.99）岁。2 组性别、年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准、纳入标准和排除标准

1.2.1 诊断标准[2]临床表现为视力突然下降，视物变形或中央暗点，眼底表现为后极部视网膜神经上皮下或视网膜色素上皮下暗红甚至暗黑色出血，病变区可隆起，病变区内或边缘有黄白色脂性渗出及玻璃膜疣。

1.2.2 纳入标准 （1）符合湿性AMD 诊断标准；（2）经荧光素眼底血管造影（fluorescein fundus angiography，FFA）检查确诊为湿性AMD，光学相干断层扫描仪（optical coherence tomography，OCT）检查黄斑区视网膜中央厚度 （central retinal thickness，CRT）≥300 μm；（3）患者签署知情同意书。

1.2.3 排除标准 （1）排除合并其他全身严重疾病，血糖、血压控制不佳的患者；（2）排除精神疾病，不能配合治疗的患者；（3）不能行FFA 检查的患者；屈光介质不清不能行OCT 及眼底照相的患者；（4） 有药物过敏史者；（5）合并其他眼疾的患者（如眼内炎，青光眼等）。

1.3 治疗方法

参照玻璃体腔内注射指南[3]，由同一名医师完成玻璃体腔注射手术。术前给予0.5%左氧氟沙星滴眼液（广东宏盈科技有限公司，批准文号： 国药准字H20163329）点术眼以预防感染，每日3 次，连续滴3d。玻璃体腔内注射操作均在手术室内进行，按照眼科手术的要求进行消毒和无菌操作，消毒铺巾，用丙美卡因眼水点术眼行表面麻醉，0.5%聚维酮碘原液消毒结膜囊1 min，大量生理盐水冲洗结膜囊，于11 点位距角巩膜缘后3.5 mm 处进针，雷珠单抗注射液（Novartis Pharma Stein AG，瑞士，进口药品注册证号S20160002）0.05mL 缓慢注入玻璃体腔，术毕涂抗生素眼膏，包扎。

对照组：玻璃体腔注射雷珠单抗0.05 mL，每个月注射1 次，连续注射3 个月。

治疗组：在对照组的基础上，同时口服和血明目片 （西安碑林药业股份有限公司，国药准字Z20073062）。主要成分：丹参、牡丹皮、当归、墨旱莲、菊花、女贞子、赤芍、川芎，每次5 片，每日3 次，连续口服3 个月。

术后给予患者左氧氟沙星滴眼液点术眼预防感染，每日3 次，连续7 d。

1.4 观察指标及检查方法

所有指标由指定医师全程进行治疗前后的检查，分别于治疗前及治疗后3 个月检测各指标1 次。

1.4.1 最佳矫正视力 （best corrected visual acuity，BCVA） 采用国际标准视力表检测，矫正后经Log-MAR 转换。

1.4.2 CRT 采用德国蔡司公司OCT 对患眼黄斑区进行扫描，测量CRT 并记录数据。

1.4.3 视网膜渗漏面积 选用德国海德堡血管造影仪行FFA 检查，将造影图片输入Image-Pro Plus 软件进行测量，重复测3 次求平均值

1.4.4 视网膜出血面积 患者散瞳后采用日本KOWAZ 照相机行眼底彩色照相，眼底彩色图片输入Image-Pro Plus 软件进行测量，重复测3 次求平均值。

1.5 统计学方法

应用SPSS 22.0 对数据进行统计分析，计量资料以平均数±标准差（）表示，采用t 检验进行比较。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组治疗后BCVA 比较

治疗3 个月后，2 组比较，差异有统计学意义（t=-2.423，P=0.017）。治疗前后比较，治疗组t=18.610，对照组t=12.718，均P=0.000，差异均有统计学意义（表1）。

2.2 2 组治疗后CRT 比较

治疗3 个月后，2 组比较差异有统计学意义（t=-2.415，P=0.018）。治疗前后比较，治疗组t=154.517，对照组t=107.747，均P=0.000，差异均有统计学意义（表1）。

表1 2 组治疗前后BCVA 和CRT 比较（）

表1 2 组治疗前后BCVA 和CRT 比较（）

注：* 与对照组比较，P＜0.05；# 与治疗前比较，P＜0.05

2.3 视网膜渗漏面积比较

治疗3 个月后，2 组比较差异无统计学意义（t=-0.394，P=0.694）。治疗前后比较，治疗组t=9.590，对照组t=10.127，均P=0.000，差异有统计学意义（表2）。

2.4 视网膜出血面积

治疗3 个月后，2 组比较差异有统计学意义（t=-3.459，P=0.001）。治疗前后比较，治疗前后比较，治疗组t=5.629，P=0.000，对照组t=2.835，P=0.006，差异均有统计学意义（表2）。

表2 2 组治疗前后渗漏面积和出血面积比较（，μm2）

表2 2 组治疗前后渗漏面积和出血面积比较（，μm2）

注：* 与对照组比较，P＜0.05；# 与治疗前比较，P＜0.05

3 讨论

AMD 根据患者眼底部表现分为干性和湿性两种，湿性AMD 又称为渗出型AMD，主要特点为形成脉络膜新生血管 （choroidal neovascularizaion，CNV）和黄斑水肿[5]。Lim LS 等[6]研究显示，65 岁以上老年人群中约2%患者因黄斑变性而导致单眼失明。目前AMD 的病因及发病机制尚未明确，有学者[7]认为，AMD 的病因与年龄、遗传、长期慢性光损害、代谢免疫异常、炎症、营养不良等相互作用而导致的色素上皮层代谢功能衰退有关。CNV 形成，局部出现渗出、出血等，即中医辨证为痰、湿、瘀、热证候时，是虚证发展为本虚标实证[8]。从西医角度无法避免AMD 的发生，所以从中医辨证及整体观念上去研究探讨AMD 的治疗及预防。

AMD 在中医眼科属于“视瞻昏渺”范畴，该病名始见于《证治准绳·杂病·七窍门》[9]，书中对本病描述较为详细，曰：“若人年五十以外而昏者，虽治不复光明，其时犹月之过望，天真日衰，自然目光渐谢”。从中医病因病机上看，AMD 多表现为以虚为主，或虚中夹实、或阴虚生热、或血瘀痰阻，虚为其本，实为其标[10]。中医从临床辨证将其分为痰湿蕴结，瘀血组络，肝肾阴虚，气血亏虚，其中后3 个证型从西医角度归属为湿性AMD，均可见到黄斑区网膜下出血，黄斑水肿、渗出。

中医治疗眼内出血往往运用止血法，活血化瘀法。眼内出血无窍道直接排出，吸收消散难而易留瘀，瘀留则变症丛生；眼部组织脆弱而脉络丰富，易于再出血，因而在组方遣药时，注意止血与化瘀的关系，避免因止血而留瘀，因化瘀而致再出血[11]。

和血明目片有凉血止血、滋阴化瘀、养肝明目作用。由生地黄、当归、赤芍、川芎、墨旱莲、女贞子、蒲黄、丹参、菊花、决明子、夏枯草、黄芩（炭）、牡丹皮、茺蔚子、车前子、龙胆草、郁金、木贼、山楂等药物组成。药方组成源于四物汤与二至丸加减方，其中生地黄、当归、赤芍、川芎，是四物汤基础上改熟地黄为生地黄，取生地凉血止血之功，以赤芍代替白芍，取其活血化瘀之功，调理一切血症是其所长，墨旱莲、女贞子是二至丸的组成，取其滋阴止血，补益肝肾之功。蒲黄、丹参、茺蔚子、山楂、郁金可活血、凉血祛瘀。牡丹皮、菊花有养肝明目作用。夏枯草可散痰结，用于眼底硬性渗出，与机化物等。故和血明目片在湿性AMD 的出血渗出早期有凉血止血，止血而不留瘀之功，后期有活血化瘀，软坚散结去除渗出及机化物之效。AMD 为年老之人肝肾亏虚者所患，而本方中二至丸，茺蔚子等有补益肝肾之功，故和血明目片治疗湿性AMD 有较好的效果。

雷珠单抗是一种单克隆抗体片段，它是一种血管生成抑制剂，能抑制新生血管生长，减轻黄斑水肿，从而提高稳定视力。在中华医学会眼科学分会眼底病学2013 年发布的《中国老年性黄斑变性临床诊断治疗路径》[12]中推荐湿性AMD 患者使用雷珠单抗治疗，推出的AMD 临床路径还是推荐了初始治疗连续3 次的方案。虽然雷珠单抗能治疗大多数湿性AMD，改善其眼底症状，但是在临床治疗观察中，其半衰期短，作用时间短，初始治疗3 次后，仍有部分患者需再次甚至多次注射。一些研究[13-14]显示，雷珠单抗玻璃体内注射对于多数患者来说只能暂时稳定其病情，且临床需要多次反复注射治疗。虽然其能有效抑制CNV 的形成，但无法阻止新生血管的生成。

张恺等[15]研究总结中药与雷珠单抗联用，能有效降低雷珠单抗长期注射给药的高风险、高成本，在降低复发率、改善视力与水肿情况、维持治疗效果、延迟复发、减少并发症等方面有一定的作用。通过临床观察和血明目片联合雷珠单抗球内注射治疗湿性AMD，显示治疗组与对照组均可提高最佳矫正视力，减轻黄斑水肿，黄斑区网膜渗漏及渗出、出血面积，但两者联合治疗在提高视力，减轻黄斑水肿，减少出血面积方面效果更佳，且组间比较有统计学意义。雷珠单抗治疗湿性AMD 中抑制新生血管生长、减轻黄斑水肿的作用是肯定的，但其在出血渗出的吸收上作用是较弱的，从而影响视力及临床症状的改善。本次临床观察中和血明目片在治疗湿性AMD的出血渗出方面有较好的疗效，优于单独使用雷珠单抗的对照组，但2 组在减少新生血管的渗漏方面无统计学意义，说明和血明目片在抑制新生血管的生长及渗漏方面无法像雷珠单抗能快速起到疗效，故在临床治疗中把两者的优势结合起来能达到更好的治疗效果。

综上所述，和血明目片联合雷珠单抗球内注射能更好的治疗湿性AMD，优于单独使用雷珠单抗球内注射。雷珠单抗眼内注射费用较高，且容易复发，故下一步探索中药联合雷珠单抗能否减少注射次数，减少患者经济负担及球内注射的风险，使湿性AMD 治疗更加安全、经济、稳定。