NLR/PA、NLR/Alb和NLR在食管鳞癌根治性放疗近期疗效预测中的价值

张东成,汪浩

安徽医科大学第一附属医院，合肥 230022

食管癌是常见的恶性肿瘤，亦是第六大癌症相关死亡原因[1]。我国食管癌的主要病理类型是鳞状细胞癌，一半以上的食管鳞癌(ESCC)患者确诊时因分期较晚或基础疾病失去手术机会，根治性放化疗成为主要的治疗方法，但根治性放化疗也仅使小部分患者达到完全缓解[2，3]。且对于那些放疗抵抗的食管癌患者，放疗不仅无效，还会降低患者的生活质量。因此，确定预测根治性放化疗患者获益的分子标志物有重要临床意义。目前普遍认为营养状况和免疫炎症反应在癌症的进展和预后中起重要作用[4,5]。中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)作为一种炎症指标，已被证实与多种恶性肿瘤的预后相关。白蛋白(Alb)是血浆中最主要的蛋白质，不仅可反映机体的营养状况，而且可作为机体炎症状态的指标。研究发现,NLR/Alb与食管癌患者的预后相关[6,7]。前白蛋白(PA)的半衰期短，对营养不良的判断较白蛋白敏感[8]。有学者认为，NLR/PA作为早期ESCC患者预后指标优于NLR和NLR/Alb[9]。然而，目前尚未见NLR/PA对ESCC患者根治性放疗近期疗效的预测报道。因此，本研究探讨了NLR/PA、NLR/Alb和NLR对ESCC患者根治性放化疗近期疗效的预测价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2013年1月～2017年3月于安徽医科大学第一附属医院接受根治性放疗的ESCC患者66例，男49例(74.24%)、女17例(25.76%)，年龄(65.91±6.63)岁，其中≤60岁者12例，>60岁者54例。患者均符合以下标准：①病理诊断明确，KPS评分≥70分，临床资料完整；②无远处转移(M0)，无其他恶性肿瘤病史；③无急性感染、血液病、自身免疫性疾病及其他可能引起炎症的疾病；④无出血、穿孔或其他无法控制的医学并发症；⑤放疗计划完整执行。肿瘤位于颈段3例，胸上段16例，胸中段37例，胸下段10例；TNM分期为Ⅰ、Ⅱ期32例，Ⅲ、Ⅳ期34例；有吸烟史41例，有饮酒史38例;中性粒细胞(3.80±1.42)×109/L，淋巴细胞(1.62±0.77)×109/L，PA(196.02±60.65)mg/L，Alb(41.24±4.52)g/L。本研究获医院伦理委员会批准，患者或其家属均知情同意。

1.2 治疗方法 患者放射治疗均采用调强放射治疗(IMRT)。采用大孔径螺旋CT模拟机定位，5 mm层厚，CT连续扫描，扫描范围:上界至下颌骨水平，下界至膈肌下缘，扫描图像经网络输入Topslane 治疗计划系统(TPS)。结合食管X线钡餐造影、胃镜检查、PET/CT、增强CT等影像学资料综合考虑后，在治疗计划系统中进行肿瘤靶区及邻近正常组织器官如肺、心脏，脊髓等的勾画。大体肿瘤靶区(GTV)包括食管原发肿瘤及转移淋巴结，若转移淋巴结距食管病灶较远，则单独勾画为GTVnd。临床靶区(CTV)包括GTV、GTVnd和预防照射区域(即亚临床病灶范围)，GTV纵向上下外扩3～5 cm、GTV轴向四周均外扩0.8～1.0 cm，GTVnd则均匀外扩0.5～1.0 cm，外放后按照解剖屏障调整形成CTV；计划靶区(PTV)包括CTV器官运动和摆位误差等引起的扩大照射的组织范围，CTV均匀外扩0.5 cm而形成PTV；要求覆盖95%PTV体积的处方剂量为56～66 Gy，1.80～2.0 Gy/次,5次/周。危及器官限量为双肺V20≤30%，V30≤20%，V50≤60%；心脏V50≤50%，V60≤30%；脊髓最大剂量Dmax≤45 Gy。

1.3 NLR/PA、NLR/Alb、NLR预测疗效价值分析 IMRT结束后4周左右，通过食管钡餐和胸部CT评估原发病灶及转移淋巴结近期疗效。根据WHO实体肿瘤RECIST 1.1版标准，完全缓解(CR)和部分缓解(PR)定义为有效(CR+PR)，疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)定义为无效(SD+PD)。计算ESCC患者放疗前NLR以及NLR/PA、NLR/Alb，比较治疗有效、无效者NLR/PA、NLR/Alb、NLR差异，分析NLR/PA、NLR/Alb、NLR对ESCC患者放疗疗效的预测价值。

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0统计软件。不服从正态分布的定量资料用M(P25,P75)描述，两组间比较用Willoxon秩合检验。应用受试者工作特征(ROC)曲线分析NLR/PA、NLR/Alb、NLR预测ESCC患者疗效的价值，应用逐步Logistic回归分析各指标与预后效果的关联性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NLR/PA、NLR/Alb和NLR对患者疗效评价的价值 66例ESCC患者治疗有效46例(69.70%)，无效20例(30.30%)。治疗有效、无效者NLR/PA分别为0.010(0.007,0.015)、0.030(0.015,0.059)，NLR/Alb分别为0.048(0.038,0.078)、0.118(0.059,0.229)，NLR分别为1.971(1.598,2.831)、4.220(1.939,7.748)，治疗有效者NLR/PA、NLR/Alb和NLR水平均低于治疗无效者(P均<0.05)。ROC曲线分析结果显示，NLR/PA预测ESCC患者疗效的价值最高，见表1。

表1 NLR/PA、NLR/Alb和NLR预测ESCC患者疗效的价值

2.2 NLR/PA、NLR/Alb和NLR与患者疗效的关系 按照ROC曲线分析的界值将NLR/PA、NLR/Alb和NLR分为低水平和高水平，将性别、年龄、NLR、NLR/PA和NLR/Alb作为自变量，近期疗效(有效 vs. 无效)作为结局变量，进行逐步Logistic回归分析。结果显示，只有NLR/PA与预后疗效存在关联，低NLR/PA者预后更好(OR=20.00，95%CI:5.31～75.39,P<0.05)。

3 讨论

越来越多的证据表明，全身炎症反应的存在与癌症患者的不良预后相关[10]。NLR的预后价值已在诸多实体恶性肿瘤中得到证实，但NLR升高和不良预后间的联系机制仍不明确[11]。研究表明，出现全身性炎症反应可能导致相对中性粒细胞增多和淋巴细胞减少[12,13]。中性粒细胞能分泌血管内皮生长因子，刺激肿瘤血管生成，并释放IL-1、IL-6和TNF-α，导致肿瘤进展，并且通过抑制淋巴细胞和其他免疫细胞的活性来抑制免疫激活[13]。淋巴细胞构成了细胞介导肿瘤免疫反应的主要组成部分，CD4+辅助性T细胞和自然杀伤细胞通过浸润到肿瘤组织，可以攻击肿瘤细胞，消灭新生的癌细胞[14]。NLR是通过外周血中性粒细胞计数和淋巴细胞计数计算得来，反映了增强的中性粒细胞依赖性炎症反应和(或)降低的淋巴细胞介导的抗肿瘤免疫反应，理论上讲，高NLR应与肿瘤的预后呈负相关[6]。60%以上食管癌确诊时伴有不同程度的热量—蛋白质缺乏性营养不良[15]。营养不良会降低食管癌患者的生活质量，并且可导致患者对放化疗的疗效降低[16,17]。

陈昌军等[17]研究发现，ESCC患者的NLR水平高于健康人群，接受根治性放化疗ESCC患者放疗前NLR为0.44～11.37，中位数2.7，以2.7为NLR界值将患者分为两组，近期疗效结果显示，NLR<2.7组有效率75.41%，高于NLR≥2.7组的52.54%，差异有统计学意义。Zhao等[19]回顾性分析了329例可切除的ESCC患者，通过计算得出0.1为该研究中NLR/Alb的最佳界值，并发现NLR/Alb≤0.1的患者5年癌症特异性生存情况好于NLR /Alb>0.1(39.1% vs. 11.0%,P<0.001)，因此认为NLR/Alb是一种新的、有效的ESCC预测因子。

有学者认为，PA半衰期比Alb短，作为一种灵敏的营养指标，其在急性炎症、恶性肿瘤等疾病时能更准确反映患者机体营养和炎症状态[8]。Lv等[9]研究发现，在确诊的ESCC患者中，PA与Alb呈正相关，而NLR与Alb呈负相关，以0.01为NLR/PA界值时，NLR/PA值作为早期(Ⅰ、Ⅱ期)ESCC患者预后指标优于NLR/Alb或NLR。

然而，目前鲜见NLR/PA与ESCC根治性放疗近期疗效关系的相关报道。另外，NLR/Alb和NLR作为预测ESCC放疗疗效指标的报道较少。本研究发现，66例ESCC患者根治性放疗有效率为69.70%，治疗有效者NLR/Alb和NLR水平均低于治疗无效者，差异有统计学意义，与以往的报道相似[19,20]。此外，本研究还分析了NLR/PA与ESCC根治性放疗疗效间的关系，结果发现治疗有效者NLR/PA水平均低于治疗无效者，差异有统计学意义，并且发现NLR/PA预测ESCC放疗疗效的价值最高，NLR/Alb和NLR次之。Logistic分析结果显示，NLR/PA预测放疗疗效有较高价值，低NLR/PA者预后更好。

综上所述，NLR/PA、NLR/Alb和NLR均可作为ESCC患者根治性放疗近期疗效的预测指标。NLR/PA能同时反映机体的免疫炎症状况和营养状况，且更加敏感，预测价值优于NLR/Alb、NLR。