支气管肺发育不良早产儿发生反复喘息的危险因素研究

支聪聪 王欲琦 刘丽 郝亚平 刘建敏 付琳琳

(保定市妇幼保健院儿科，河北 保定 071000)

支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)是早产儿的常见并发症。相关数据[1]显示，近年来早产儿BPD发病率有上升趋势，其中极低出生体重早产儿、超低出生体重早产儿BPD发病率可在50%以上。存活的BPD早产儿常遗留喘息、反复呼吸道感染、生长发育迟缓等病症，降低了患儿的生存质量[2]。研究BPD早产儿反复喘息的影响因素，对于预防这一特殊群体发生反复喘息，提高生存质量，改善预后具有积极意义。本研究对2015年11月至2018年11月在我院新生儿科住院并诊断为BPD的早产儿进行发病情况调查及相关因素分析，旨在探讨预测BPD早产儿发生反复喘息的危险因素，以及时采取预防措施，进行早期综合干预，改善这一特殊人群的生存质量。

1 对象和方法

1.1 对象

纳入2015年11月至2018年11月保定市妇幼保健院出生的所有确诊BPD早产儿为研究对象。纳入标准：①年龄自出生后28 d至3岁；②确诊支气管肺发育不良；③早产（胎龄＜37周）。排除标准：①先天性喉、气管、支气管异常:先天性喉喘鸣、先天性肺气肿等；②先天性心血管异常、异物吸入、心源性哮喘；③纵隔气道周围肿物压迫、胃食管反流、喉返神经麻痹；④肺部变态反应性疾病：过敏性肺炎、变态反应性支气管肺曲霉菌病、肺嗜酸粒细胞增多症、过敏性肉芽肿等；⑤原发性纤毛运动障碍、囊性纤维化、间质性肺疾病；⑥染色体畸形、遗传代谢性疾病；⑦病历资料不完整。

根据患儿喘息发作次数分为反复喘息组（喘息次数≥3次），对照组（喘息次数≤2次）。患儿喘息发作均由临床医生经临床诊断。

1.2 方法

采用回顾性分析法，由专门人员通过查阅病历和电话回访收集两组患儿的临床资料，包括性别、生活环境、出生体重、胎龄、宫内感染、有创机械通气、过敏家族史、个人过敏史、哮喘家族史、学龄期家庭成员、母亲分娩年龄、分娩方式、应用抗生素、非甾体抗炎药使用≥3 d、补充维生素AD情况，以及母孕期吸烟，包括主动吸烟和被动吸烟。

1.3 统计学方法

SPSS 25.0软件进行数据分析。计数资料用率(%)表示，组间比较采用X2检验；危险因素分析采用多因素 Logistic回归分析，建立Logistic回归模型并评价诊断效能，以P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组反复喘息的相关因素比较

经单因素方差分析，两组患儿学龄期家庭成员情况、哮喘家族史、个人过敏史、母亲孕期吸烟、应用抗生素及非甾体抗炎药、补充维生素AD指标比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表1。

2.2 BPD早产儿反复喘息相关因素的Logistic多因素分析

以是否发生反复喘息作为因变量，即为二分类变量，以单因素分析有统计学意义的变量为自变量，变量赋值情况见表 2。采用向后逐步法进行非条件多因素 Logistic回归分析，引入水准P ＜0.05，剔除水准P ＞0.05。结果显示，母亲孕期吸烟、应用抗生素、应用非甾体抗炎药、有学龄期家庭成员、有哮喘家族史、有个人过敏史为支气管肺发育不良早产儿发生反复喘息的危险因素(P ＜0.05)。母亲孕期补充维生素AD无统计学意义(P ＞0.05)。见表 3。

表1 BPD早产儿反复喘息的相关因素分析

表2 变量及赋值情况

3 讨论

喘息是当今婴幼儿的常见症状之一，有研究[3]表明，生命早期环境与儿童喘息性疾病密切相关。本研究中，母亲孕期吸烟使支气管肺发育不良早产儿反复喘息的风险增加了7.036倍。多项研究[4-5]表明，生命早期烟雾环境的暴露导致胎儿肺生长和肺泡发育受损，对肺功能产生不良影响，出生后更易发生气道狭窄、肺功能不全和喘息，这主要与烟草中的尼古丁有关。有报道[6]显示，尼古丁可通过上调胎儿早期肺和脑中表达的烟碱型乙酰胆碱受体来改变肺的正常发育，从而引起生后肺功能减退和肺发育不良，并且烟草中的氧化剂可诱导氧化应激反应，大量炎性细胞因子被释放到肺部环境中，2型T辅助细胞(T helper 2 cell,Th2)依赖性反应增强，使胎儿的免疫反应向过敏性疾病方向发展，增加了其后代发生反复喘息的风险[4]。

本研究显示，母亲妊娠期应用抗生素是支气管肺发育不良早产儿发生反复喘息的危险因素。有研究表明，微生态环境对人体的免疫系统有重要的调节作用，而母亲微生态环境对胎儿免疫系统的发育有较大的影响，孕妇应用抗生素改变了其自身及胎儿的微生态环境，尤其是诱导肠道菌群失调，导致干扰素(interferon，IFN)-γ 的表达下降，IFN-γ 能够降低Th1向Th2的分化，IFN-γ 的表达下降使Th1向Th2转换增多，进而影响婴儿免疫系统的成熟，增加了哮喘和过敏性疾病发生的风险[7]。谢梦瑶等[8]关于孕期使用抗生素的meta分析显示,母亲孕早期抗生素的应用增加了子代哮喘的风险，与本研究结果一致。Yoshida等[9]的一项回顾性研究显示,调整家族因素后,母亲孕期使用抗生素仅轻微增加子代哮喘的风险，其中大环内酯类抗生素与婴幼儿哮喘的风险关系最大。Popovic等[10]认为，胎儿期抗生素暴露在很大程度上可以作为婴幼儿喘息的混杂因素，特别是在妊娠期间存在呼吸道感染的情况。目前关于胎儿期抗生素的暴露是否增加儿童喘息性疾病的发生是有争议的，这可能与母亲孕期应用抗生素的时机、次数和抗生素的类别有关，仍有待进一步研究。

表3 支气管肺发育不良早产儿反复喘息相关因素的Logistic多因素分析

非甾体类抗炎药是孕妇常用的药物之一，本研究证实，母亲孕期应用非甾体抗炎药增加了支气管肺发育不良早产儿发生反复喘息的风险。但Migliore等[11]认为，控制了喘息（哮喘）的一些危险因素，包括母亲的受教育水平、吸烟、妊娠期间的疾病等情况后，母亲孕期应用非甾体抗炎药并未增加喘息（哮喘）发病率，孕期应用非甾体抗炎药可能是喘息（哮喘）的一个混杂危险因素。母孕期应用非甾体抗炎药是否会增加喘息的发病率，其机制如何，需要进一步研究。

本研究显示，有学龄期的家庭成员是支气管肺发育不良早产儿发生反复喘息的危险因素，Eduardo等[12]研究亦显示，有学龄期的家庭成员是中晚期早产儿发生毛细支气管炎及其生后1年内发生反复喘息的独立危险因素，并增加了早产儿发生呼吸系统疾病的风险，与本研究结果一致。学龄期家庭成员增加了支气管肺发育不良早产儿接触呼吸道病原的风险，使患儿发生反复呼吸道感染的几率增加。有研究[13-14]显示，反复呼吸道感染增加了患儿反复喘息的风险，并且早产儿呼吸系统的易感性高于足月儿，更易发生下呼吸道感染及反复喘息。

哮喘是一种受遗传和环境因素影响的呼吸系统慢性炎性疾病。有哮喘家族史的患儿在环境因素作用下更容易发生哮喘（喘息）。王雪梅等[15]研究显示，家族史与中国儿童哮喘的总相关OR值达5.32，是导致儿童哮喘的危险因素之一。本研究表明，父母一方或双方都有哮喘，子女患有反复喘息的风险增加了3.69倍，证实了有哮喘家族史也是支气管肺发育不良早产儿反复喘息的高危因素。

本研究表明，有过敏史使支气管肺发育不良早产儿发生反复喘息的风险增加了2.44倍。张春晖等[16]研究显示，过敏原检测阳性和皮肤湿疹的婴幼儿患有反复喘息的风险分别增加了3.36倍、3.18倍。杨曼琼等[17]研究亦表明，过敏史(OR=4.412)为喘息性疾病患儿喘息发作次数增多的主要危险因素。过敏体质患儿常伴随免疫球蛋白E(IgE) 水平高于常人，Th1和Th2细胞比例失调，组胺释放过多，引起患儿平滑肌收缩和血管扩张[18]。一旦接触变应原，患儿即出现免疫反应，引起支气管痉挛，导致喘息发生。

综上所述，母亲孕期吸烟、应用抗生素、应用非甾体抗炎药，有学龄期家庭成员、哮喘家族史、个人过敏史是支气管肺发育不良早产儿反复喘息的危险因素。因此，应该减少母亲孕期烟雾的暴露，减少母亲孕期生病及抗生素和非甾体抗炎药的应用，避免家庭成员之间的交叉感染，从而降低支气管肺发育不良早产儿反复喘息的发病率。