门诊癌痛患者应用镇痛药物的合理性评价与分析

刘洋

北京市房山区第一医院药剂科，北京 102400

癌症疼痛(以下简称“癌痛”)是癌症患者晚期最常见的症状之一，也是给癌症患者带来痛苦的重要因素，能否有效地控制疼痛是癌症患者生存质量优劣的重要体现[1]。药物治疗是癌痛治疗最为重要和常用的手段，规范、有效的药物治疗能够缓解80%～ 90%癌症患者的疼痛症状[2]。近年来，越来越多的镇痛药物用于癌痛患者，包括非甾体抗炎药、阿片类药物、以及阿片类药物与非甾体抗炎药组成的复方制剂等。然而，根据世界卫生组织(WHO)“癌痛三阶梯镇痛治疗”原则，应根据患者的疼痛程度，有针对性的选用不同种类、强度、剂型的镇痛药物，为患者提供个体化的治疗。本研究对我院2019年门诊癌痛患者镇痛药物的应用情况进行回顾性分析，以期为我院癌痛患者合理使用镇痛药物提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源通过医院信息系统(HIS)，收集我院2019年全年门诊癌痛患者镇痛药物处方进行处方点评。同时自行建立EXCEL表格，提取处方中患者就诊信息、药品使用情况，并分析处方药品的品种、金额、数量和用法等情况。

1.2 方法处方点评依据主要为药物说明书、《麻醉药品和精神药品管理条例》(国务院令【2005】442号，2016修订)、《处方管理办法》(卫生部令第53号)、《医疗机构药事管理规定》(卫医政发【2011】11号)、《医院处方点评管理规范(试行)》《麻醉药品临床应用指导原则》(卫医发【2007】38号)、《癌症疼痛诊疗规范(2018年版)》《癌症疼痛管理药学专家共识(2019年版)》等。

采用世界卫生组织(WHO)建议的限定日剂量(defined daily dose,DDD)方法，参照《新编药物学》(第17版)[3]、药品说明书，并结合我院临床的使用习惯确定DDD值。以DDD值作为药品利用动态的客观指标，计算其用药频度(defined daily dose system,DDDs)，DDDs=总用药量/该药的DDD值。

2 结果

2.1 一般情况我院2019年门诊癌痛患者镇痛药处方共1463张，从肿瘤类型的分布来看，肺癌最多(597，40.81%)，其次为食道癌(118，8.07%)、乳腺癌(112，7.66%)。从性别看，男性患者略多于女性患者，比例约为1.13:1，具体情况见表1。

表1 门诊癌痛患者1463张镇痛药处方疾病、患者分布情况Tab 1 Distribution of 1463 prescriptions of analgesics in outpatients with cancer pain

2.2 门诊癌痛患者镇痛药处方涉及药品情况我院2019年门诊癌痛患者镇痛药处方中共涉及15个品规的药品，包括口服、注射、贴剂、栓剂共4种剂型，处方数量最多的是盐酸吗啡片，其次是盐酸羟考酮缓释片(10mg)、氨酚羟考酮片，分别占23.17%、16.13%、15.86%。具体情况见表2。

2.3 门诊癌痛患者镇痛药处方药品DDDs值情况对门诊癌痛患者镇痛药处方药品按DDDs值排序，盐酸羟考酮缓释片(40mg)位列第一，占比为27.24%。氨酚羟考酮片属于复方制剂，每片包含5mg羟考酮与325mg对乙酰氨基酚，根据药品说明书，结合患者用药实际，DDD值定为每日4片，以羟考酮为标准换算为20mg，具体情况见表3。

2.4 不合理处方情况对1463张处方进行点评，不合理处方168张，占比为11.48%。不合理情况共涉及5种情况，其中用药频次不适宜最多，其次为适应证不适宜，具体情况见表4。

3 讨论

3.1 癌痛患者止痛药物使用分析药品配备和药品管理在医院癌痛治疗过程中发挥着重要作用[4]。根据世界卫生组织(WHO)“癌痛三阶梯镇痛治疗”原则，为满足癌痛患者的镇痛需求，医疗机构应提供至少3个品种以上的强阿片类镇痛药物，规格、剂型配备齐全，口服即释剂型和缓释剂型备齐。我院强阿片药物品种有吗啡、羟考酮、芬太尼。其中吗啡、羟考酮同时配有缓释、即释剂型。通过表2、3可以看出，吗啡片作为即释剂型在癌痛药物剂量滴定及爆发痛解救治疗中使用广泛。晚期癌痛患者的镇痛治疗中硫酸吗啡缓释片和盐酸羟考酮缓释片均具有一定的效果，但是，盐酸羟考酮缓释片的镇痛效果更佳且患者的用药不良反应发生率也较低[5]。阿片类药物无“天花板效应”，晚期癌症患者往往用量较大，所以在使用数量与使用强度上，羟考酮缓释片均高于吗啡缓释片。2019年9月1日，依据《关于将含羟考酮复方制剂等品种列入精神药品管理的公告》(国药监药管【2019】38号)，氨酚羟考酮在我国正式列入第二类精神药品。在此之前一直属于普通处方药品管理使用，医生开具无附加限制。因其止痛效果好，故使用广泛，存在一定的滥用风险。曲马多是弱的μ-阿片类激动剂，用于轻度至中度疼痛，在“癌痛三阶梯镇痛治疗”原则中属于“二阶梯”药物，在我国列入第二类精神药品管理，其处方开具相比按照麻醉药品管理的强阿片类药物更加便捷，故使用量相对较多。芬太尼透皮贴、盐酸吗啡栓的给药途径为非口服，均属于强阿片类药物，特别适用于吞咽困难、便秘、伴有肠梗阻和严重消化道症状的患者。盐酸羟考酮胶囊是近些年新上市的品种，属于羟考酮即释剂型，用于以羟考酮缓释片为背景止痛治疗中的爆发痛解救，相比吗啡片，其起效更快、剂量换算更加便捷，故近些年开始逐步用于临床。

表2 门诊癌痛患者1463张镇痛药处方药品数量分布情况Tab 2 Distribution of 1463 prescriptions of analgesics in outpatients with cancer pain

表3 门诊癌痛患者1463张镇痛药处方药品DDDs分布情况Tab 3 Distribution of DDDS in 1463 outpatients with cancer pain

表4 不合理处方分布情况Tab 4 Distribution of irrational prescriptions

3.2 癌痛患者止痛药物不合理处方分析麻醉药品处方点评工作是药学部门在癌痛治疗中保证处方合理性的重要途径[6]。麻醉药品处方点评的内容包括处方书写的规范性、给药途径的适宜性、用药频次的准确性、处方药物的合理性、联合用药的协调性等方 面[7]。

3.2.1 用药频次不适宜情况 通过表4可以看出，在医生开具处方过程中，用药频次不适宜情况较为突出。癌痛药物治疗的五项基本原则其中之一为按时给药，以缓释阿片类药物作为基础维持用药，按规定时间间隔规律性给予镇痛药。按时给药有助于维持稳定、有效的血药浓度。一般情况下，吗啡缓释片、羟考酮缓释片的用药频次均应为每12小时一次(q12h)使用。但在实际中常出现bid、tid等不合理给药频次。盐酸吗啡片、盐酸吗啡注射液作为吗啡即释剂型，在门诊主要用于癌痛爆发痛的解救治疗。但因爆发痛每日发作时间及频次的不确定性，很难确定给药频次，笔者认为处方书写为“必要时给药”相对合理。有些处方中芬太尼透皮贴的使用频次书写为bid、q48h等，芬太尼透皮贴剂贴于皮肤表面72h内持续皮肤吸收，芬太尼的释放速率相对保持恒定，其用药频次应书写为q72h。

3.2.2 适应证不适宜 处方用药要与临床诊断的相符合，止痛药物仅用于癌症患者的疼痛治疗，而非癌症的其他治疗。在一些处方诊断中，医生往往只书写癌症名称，而忽略书写“疼痛”或“癌性疼痛”等诊断。

3.2.3 用法用量不适宜 氨酚羟考酮片为复方制剂，属于“二阶梯”治疗药物，用于中重度疼痛治疗，每片含有对乙酰氨基酚325mg以及羟考酮5mg。当非甾体药物用药剂量达到一定水平后，增加用药剂量并不能增强其止痛效果，但药物引起的不良反应将明显增加。尤其是对乙酰氨基酚的肝脏毒性。因此，规定日限制剂量：对乙酰氨基酚为2000mg/ d[8]。经换算氨酚羟考酮片每日最大量不超过6片，实际中有些处方往往超过此剂量。盐酸吗啡片作为即释剂型常搭配缓释剂型药物开具，用于爆发痛的治疗。在癌痛患者中，癌性爆发痛(break-through cancer pain,BTcP)的发生率可达33%～ 95%。BTcP不仅严重影响患者的日常活动，导致生存质量、治疗依从性的下降，还会增加医疗资源的支出[9]，口服即释吗啡片仍为解救爆发痛最常用的药物。大部分权威机构[10]建议使用每日背景阿片类镇痛剂量的10%～ 20%用于BTcP。举例来说，若患者每日基础吗啡缓释片的量为100mg(50mg，q12h)，那么解救其爆发痛的盐酸吗啡片单次用量为10～ 20mg。很多医生在开具处方时往往忽略换算，导致用量不准确。

3.2.4 遴选药物不适宜 有些处方中将哌替啶注射液、氨酚羟考酮片作为爆发痛治疗药物开具是不合理的，爆发痛的处理应使用纯阿片受体激动剂，不推荐使用复方制剂和杜冷丁等[8]。除此之外，哌替啶注射液因其作用时间短、毒性代谢产物、不良反应多等状况，也不推荐作为癌痛患者的止痛药物使用[11]。

3.2.5 联合用药不适宜 某些患者初始使用曲马多缓释片止痛，后因疼痛逐步加剧，又与氨酚羟考酮片联合使用，两种药物均属于“二阶梯”药物及第二类精神药品，相比麻醉药品处方开具更加便捷。美国国家综合癌症网络(NCCN)发布的《NCCN成人癌痛临床实践指南(2016年第2版)》指出，曲马多是弱的μ-阿片受体激动剂，用于轻度至中度疼痛，具有一些去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取抑制的功能，临床使用曲马多时应关注与5-羟色胺能药物引起5-羟色胺综合征的相互作用。常用的5-羟色胺能药物包括阿片类镇痛药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等，当曲马多缓释片止痛效果不佳时，可考虑低剂量强阿片类药物替代曲马多[12]，而不是联合其他二阶梯药物治疗。

综上所述，我院2019年门诊癌痛患者开具的止痛药物基本符合WHO“癌痛三阶梯镇痛治疗”原则，药品种类、品规及剂型配备齐全，能够满足患者使用的需要。临床使用主要以口服剂型为主。医生在开具处方时还应注意某些细节，以保障其合理性。药师还要进一步加强癌痛处方的点评工作，加强患者的用药教育，促进药物合理使用。