全直肠系膜切除术与其联合侧方淋巴结清扫治疗中、低位直肠癌疗效比较的Meta分析

路松名，张 宏，冯 勇

(1.中国医科大学附属盛京医院结直肠肿瘤外科，辽宁 沈阳，110004；2.中国医科大学附属盛京医院结直肠疝微创外科)

自1982年Heald等提出全直肠系膜切除术(total mesorectal excision，TME)以来，TME因具有较低的局部复发率、较高的生存率及自主神经功能的保护优势而被广大结直肠外科医生所推崇[1-3]。但TME术后仍存在一定比例的局部复发，目前直肠中下段已被证实存在向上、侧方、向下三种淋巴引流途径，直肠癌可通过侧方淋巴引流途径转移至髂血管及闭孔周围形成转移灶，这也成为直肠癌术后局部复发的重要原因，在未接受化疗放疗的患者中，侧方淋巴结受累的发生率为10%～25%，这些侧方淋巴结在传统TME术中并不会被清扫，即使术后环周切缘阴性，这些侧方淋巴结也可能成为局部复发的潜在位点[4-6]。东西方对于这些侧方淋巴结的处理存在分歧，以日本学者为代表的亚洲研究者认为，对于接受根治性切除及术前新辅助放化疗的局部晚期直肠癌患者而言，侧方淋巴结复发是局部复发的重要组成部分，侧方淋巴结清扫术(lateral lymph node dissection，LLND)有助于降低直肠癌患者局部复发率[7-9]。日本大肠癌协会2019年的指南也指出，当肿瘤下缘低于腹膜返折且肿瘤侵犯超出固有肌层时建议应用TME联合LLND改善预后，同时推荐对腹膜返折以下直肠癌进行预防性清扫[10]。然而在西方国家，医生们治疗侧方淋巴结转移的方法是暂不处理或应用放疗、化疗，他们认为转移的侧方淋巴结是一种全身性疾病，无法通过外科手术有效根除，并对那些伴有侧方淋巴结转移的患者给予一个相对晚期的诊断[4,11]。西方学者们认为，TME联合新辅助放化疗即可显著降低局部复发率，随着新辅助放化疗的应用，直肠癌五年局部复发率已降至5%～10%[12-13]。因此他们认为，新辅助放化疗可取代LLND，同时由于侧方淋巴结毗邻重要血管及神经束且清扫范围解剖结构复杂且深窄，清扫具有相当高的难度与风险，因此常伴有更多的术中出血、术后并发症及泌尿功能及性功能的损害。不仅如此，西方学者认为侧方淋巴结转移(髂内淋巴结除外)属于远处全身转移，即使手术清扫彻底，预后仍欠佳，AJCC第8版分期系统中指出，侧方淋巴结中仅有髂内动脉周围淋巴结被定义为直肠癌的区域淋巴结，可纳入N分期，髂外动脉与髂总动脉周围淋巴结转移则纳入M1a期[14-15]。由此可见，东西方对于是否行LLND及患者能否从LLND中获益仍存在较大争议，本篇Meta分析主要从局部复发、术后并发症、泌尿功能、性功能及总生存率方面探讨TME联合LLND相较单纯TME的优势。

1 资料与方法

1.1 资料的检索 通过计算机在PubMed、Embase、Cochrane图书馆、中国知网数据库检索2010年1月至2020年5月发表的对TME与TME+LLND两种术式比较的研究，所用检索词为：total mesorectal excision、TME、mesorectal excision、extended lymphadenectomy、lateral lymph node dissection、 lateral pelvic lymph node dissection、lateral pelvic wall lymph node dissection、pelvic sidewall dissection、extended lymph node dissection、extended lymph node dissection、pelvic sidewall dissection、 lateral node dissection、lymphadenectomy、rectal cancer、直肠癌、侧方淋巴结清扫术、全直肠系膜切除术，检索语种为英文与中文。

1.2 文献纳入与排除标准 纳入标准：(1)原始文献为已公开发表；(2)病理学诊断为直肠癌且肿瘤位置为中低位；(3)文献类型为随机对照研究或设计良好的非随机对照研究；(4)研究中将直肠癌患者分为单纯TME组与TME联合LLND组，并对两组局部复发、术后并发症、泌尿功能、性功能或总生存率中的至少一项进行比较研究；(5)原始文献中包含明确的局部复发、术后并发症、泌尿功能、性功能或总生存率的计数或计量资料。排除标准：(1)研究为病例报告、综述或会议摘要；(2)重复发表或研究报道的数据为重复数据；(3)全文或具体数据无法获取；(4)样本量小于20；(5)研究对象的主体为直肠良性疾病或同时伴有远处转移或周围器官侵袭。

1.3 数据提取 为防止纳入重复的研究，我们纳入最新或信息最多的研究，两名检索员分别从研究中提取第一作者、发表年份、地区、研究类型、纳入两种术式的患者数量、病理分期、手术切除等级、肿瘤位置、是否行辅助治疗、施行哪些辅助治疗、术中是否行自主神经保护。

1.4 研究质量评价 我们应用纽卡斯尔-渥太华量表评估所有观察性研究的质量，纽卡斯尔-渥太华量表通过三方面对研究质量进行评估：患者选取方法、研究组之间的可比性及对暴露结果的评价，基于这三个参数，每个研究可被分为0～9十个等级，随机对照试验被认为是超出这十个等级之外的最高质量研究。

1.5 统计学处理 应用RevMan 5.3软件进行数据分析。研究结果用森林图表达，应用Q检验及I2结果评价研究资料异质性。如各研究间同质(I2<50%，P>0.1)，则采用固定效应模型；若研究间具有异质性(I2>50%，P<0.1)，则采用随机效应模型。二分类变量使用比值比(odds ratio，OR)、生存变量使用风险比(hazard ratio，HR)分别合并计算统计量，各效应量均以95%CI表示，应用漏斗图分析发表偏倚。无法合并的统计量仅作描述性分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果 依据前文所述检索策略进行检索，最终检索出原始文献762篇，其中PubMed 425篇，Cochrane Library 42篇，Embase 230篇，CNKI 65篇，重复文献140篇，去除重复文献后剩余622篇，阅读题目及摘要后去除病例报告16篇，综述35篇，会议文献108篇，勘误表1篇，指南1篇，研究设计1篇，视频展示3篇，meta分析15篇，424篇未涉及两种目标术式的比较，剩余18篇，阅读全文后有6篇不符合纳入标准，最终共12篇文献纳入研究[16-27]，其中随机对照试验5篇，回顾性对照研究6篇，前瞻性研究1篇，TME组共计1 957例，TME联合LLND组共计1 812例，见表1。

表1 纳入的文献

2.2 术后并发症 纳入的12项研究中，5项研究报道了术后并发症，我们依据Clavien-Dindo分级将术后并发症分为等级≥1组与等级≥3组，等级≥1组中TME与TME+LLND差异无统计学意义[OR=1.40, 95%CI(0.95,2.06)，P=0.09]，未显示出明显的异质性(P=0.83；I2=0)；等级≥3组中TME与TME+LLND差异有统计学意义[OR=1.50,95%CI(1.06,2.13),P=0.02]，未显示出明显的异质性(P=0.67；I2=0)。见图1。

2.3 局部复发 纳入的12篇研究中，7篇报道了局部复发的相关数据，TME与TME+LLND差异有统计学意义[OR=0.47,95%CI(0.34,0.65),P=0.00001]且同质(P=0.98；I2=0)。见图2、图3。

2.4 泌尿功能 4项研究报道了泌尿功能的相关数据，TME与TME+LLND差异无统计学意义[OR=1.10，95% CI(0.62，1.95)，P=0.74]，伴有明显的异质性(P=0.08，I2=56%)，见图4。去除唐毓林的研究后研究同质(P=0.21；I2=37%)，但两组差异仍无统计学意义[OR=1.27，95%CI(0.80,2.01)，P=0.30]。

2.5 性功能 共3项研究报道了性功能相关数据，但性功能相关数据无法纳入meta分析，因此仅对其进行综述，综合几项研究报道的结果来看，TME+LLND组相较TME组术后更常发生性功能障碍。2011年Nishizawa等的研究中，依据国际勃起功能问卷(IIEF-5)将男性直肠癌患者分为性功能障碍组(IIEF-5分数≤21)与无性功能障碍组(22≤IIEF-5分数≤25)，虽然TME+LLND组在术中自主神经、盆丛及内脏神经均被完全保留，但在术后12个月时，TME+LLND组中勃起功能障碍占86%，而TME组仅占50%；TME+LLND组中射精功能障碍占80%，TME组仅占43%；两组差异有统计学意义(P≤0.01)，提示LLND会增加勃起及射精功能障碍发生率，而术后3个月时TME组与TME+LLND组在勃起功能、射精功能方面差异无统计学意义。Saito等[19]采取了与Nishizawa相同的方法评估性功能障碍，其中术前评估无性功能障碍的患者中，TME+LLND组中79%的患者术后出现性功能障碍，TME组中68%的患者出现性功能障碍(P=0.37)；而当不依据IIEF-5而通过是否无法勃起或轻度勃起功能障碍判断是否存在性功能障碍时，术前评估无性功能障碍的患者中，TME+LLND组中71%的患者术后出现性功能障碍，TME组中59%的患者出现性功能障碍(P=0.15)，可见不论依据哪种评判方式TME组与TME+LLND组的性功能障碍发生率差异均无统计学意义。

2.6 预后相关 共5项研究报道了预后相关数据，TME组与TME+LLND组总生存率差异无统计学意义[HR=1.23,95%CI(0.94,1.61),P=0.13]，两组同质(P=0.80；I2=0)。TME组与TME+LLND组无复发生存率差异亦无统计学意义[HR=1.05,95%CI(0.89,1.26),P=0.55]，两组同质(P=0.99；I2=0)。见图5。

3 讨 论

如何进一步降低进展期中、低位直肠癌的局部复发率、改善患者远期生存一直是直肠癌治疗领域的核心问题[28]。正是由于直肠癌患者对于降低局部复发率及改善自身生存的要求，使得LLND被大家所重视；然而东西方对于LLND的分歧使得国际上对于是否行LLND、什么情况下行LLND仍无定论。为判定LLND是否对局部复发、患者远期生存有益，以及是否会增加术后并发症、泌尿功能及性功能的损害，同时为避免早期低质量手术对研究质量的影响，我们选取了近十年有关TME与TME+LLND对比的文献进行Meta分析。

在术后并发症方面，TME+LLND组Clavien-Dindo分级≥3的并发症发生率高于TME组；而Clavien-Dindo分级≥1的并发症发生率两组差异无统计学意义。在泌尿功能方面，两组对比显示出了明显的异质性(P=0.08；I2=56%)，去除唐毓林的研究后研究同质，相较其他研究，除去Nishizawa研究中1例应用术前新辅助放化疗的患者外，唐毓林是唯一应用术前新辅助化疗的研究，但去除前后两组间泌尿功能损伤的发生率差异均无统计学意义。在性功能方面，虽然数据无法纳入meta分析，但以往的大多数研究均认为LLND会提高术后性功能障碍的可能性，Nishizawaz等[20]的研究中提示术后12个月时，两组存在明显差异，TME+LLND组较TME组更容易发生术后性功能障碍；而Saito等的研究虽并未得出相同结论，但作者认为高龄为性功能障碍的唯一影响因素。

唐毓林等[27]得出TME+LLND可降低性功能障碍发生率的结论，但其并未依据IIEF-5对患者性功能进行分级，同时未对性功能障碍判定标准进行详细的描述，而Saito等[19]的研究所含病例数较多(TME组172例，TME+LLND组171例)，且为随机对照试验，文献质量相较其他两项研究较高，因此文献[19]的观点更具参考价值。

在局部复发方面，TME组与TME+LLND组差异有统计学意义(P=0.00001)，可见LLND在减少局部复发方面具有显著意义，这可能与清除了这些侧方的局部复发潜在位点相关。在总生存率及无复发生存率方面，TME组与TME+LLND组差异无统计学意义，但由于本次纳入的文献量较少，且行LLND的患者术前影像学检查多提示存在侧方淋巴结肿大，因此其肿瘤分期相较单纯TME组晚，并不能完全否认LLND对患者预后存在积极作用。

本Meta分析仍存在以下局限性：(1)所纳入的研究来自不同的医院，其医疗水平存在差异，医生对侧方淋巴结手术的熟练程度不同，以及LLND的标准不同，可能会对研究结果产生影响。(2)在某些研究中，TME组与TME+LLND组并未采取相同的新辅助治疗方式，这可能造成本研究存在选择偏倚。(3)纳入的文献不够全面，本研究纳入的文献为发表的中文或英文文献，同时部分文献由于全文无法获得而未纳入分析，导致可能存在发表偏倚。

综上所述，本Meta分析结果表明，TME+LLND相较单纯TME更容易发生Clavien-Dindo分级≥3的并发症，但可显著降低术后局部复发率，并不会增加术后泌尿功能障碍发生率，对于LLND是否增加性功能障碍发生率有待大样本的随机对照试验进一步探究。