多索茶碱联合噻托溴铵治疗慢性阻塞性肺疾病的疗效及安全性评价

孙冰清 赵洪文

中国医科大学附属一院呼吸与危重症医学科，沈阳110001

COPD 是一种以持续性气流受限为临床特点的呼吸系统慢性疾病，是我们国家 “四大”慢病之一，它的病情呈进行性发展，临床常表现为慢性咳嗽咳痰、气短、呼吸困难和/或胸闷喘息等。该病可以由外因和/或内因引起。外因包括吸烟、有害气体吸入和空气污染等因素；内因包括遗传因素、气道反应性增高和肺部生长发育不良等因素。COPD 常导致患者出现低氧血症、肺功能明显下降、甚至出现呼吸衰竭，严重影响了患者的生活质量和极大地威胁了患者的生命安全[1-3]。茶碱属于甲黄嘌呤类药物，可能通过非选择性抑制磷酸二酯酶、拮抗腺苷受体等作用舒张支气管而轻度改善症状，但由于茶碱具有心率失常、惊厥、恶心、失眠等不良反应[4-5]，故目前，COPD 的诊疗指南[4]不推荐使用茶碱治疗COPD。多索茶碱属于甲黄嘌呤衍生物，具有比茶碱更优的药理学特征[6-7]，可能是作为非选择性的磷酸二酯酶抑制剂来发挥作用，能够在改善肺功能和临床症状的同时降低不良反应发生率，并且可以减少紧急支气管扩张剂的使用量，而且价格便宜[8]。然而，多索茶碱对于COPD患者治疗的重要性及其确切作用效果还具有很大的争论。

本次研究的目的是系统评价多索茶碱对于COPD 的治疗意义，以及与噻托溴铵联用时的临床效果、不良反应发生情况及其对疾病发展的影响，来评估临床上这两种药物联合使用的可行性、实用性及安全性，以期为患者提供更多的帮助。

1 资料与方法

本文章纳入的试验均为临床随机对照试验，不论其是否采用盲法，纳入研究的试验所在地均为中国地区的医院。

纳入文献的标准：(1)所纳入的文献为随机对照试验；(2)单用多索茶碱组为常规治疗基础上单用多索茶碱；联合治疗组为多索茶碱联合噻托溴铵治疗；(3)评估指标包括临床治疗的总有效率(总有效率=显效率+有效率)，不良反应发生率，肺功能第1 秒用力呼气容积 (forced expiratory volume in the first second，FEV1)的改善情况，FVC的改善情况，FEV1/FVC的改善情况等；(4)所纳入研究中患者均可明确诊断为COPD；(5)观察的结局明确，数据能完整提取。

排除文献的标准为： (1)非临床随机对照试验；(2)数据重复或数据不清的文献；(3)治疗方案不详细或不明确的文献；(4)无法获取全文的文献；(5)不能获得完整数据的文献。

1.1 检索方法 计算机检索CNKI、Pub Med、Cochrane Library、万方、维普、VIP、CBM 数据库。检索年限为自建库以来至2019年2月所有符合条件的相关文献。采用主题词和关键词进行检索，中文检索词包括： “多索茶碱” “噻托溴铵”“慢性阻塞性肺疾病”；英文检索词包括：“Doxofylline” “Tiotropium Bromide” “Chronic obstructive pulmonary disease”“COPD”“Pulmonary Disease，Chronic Obstructive”。

以检索Pub Med 数据库时的检索式为例，具体检索式为 [“doxofylline” (Supplementary Concept)AND “Tiotropium Bromide” (Mesh)AND “Pulmonary Disease，Chronic Obstructive”(Mesh)]”。

1.2 资料提取 按照文献的纳入标准和排除标准对合格文献进行选取、整理分类，并使用自制的Excel表格文件对文献里的资料数据进行提取。

提取的内容包括：(1)纳入文献的基本特征分别为研究的作者，发表年份，样本例数，研究对象的平均年龄，研究人群中的女性占比，干预措施(试验组的治疗方案与对照组的治疗方案)，随访治疗的时间，研究对象的平均病程以及研究群体里吸烟患者的例数；(2)结局指标分别为临床治疗的总有效率(总有效率=显效率+有效率)，不良反应发生率，肺功能FEV1的改善情况，FVC 的改善情况，FEV1/FVC的改善情况； (3)纳入文献的质量评价内容分别为纳入文献的作者，发表年份，采用的随机方法，是否分配隐藏，是否采用盲法(针对研究者和受试者与测量者)，结果数据的完整性，是否选择性报道研究结果，是否有其他的偏倚来源，是否存在失访，基线情况，是否意向性处理以及研究模型。见图1、表1。

1.3 文献质量评价 使用Cochrane系统评价手册推荐的偏倚风险评价标准来评价纳入研究的质量。

图1 文献偏倚风险评价图

1.4 统计学分析 采用Review Manager 5.3统计分析软件进行meta分析。使用统计量I2和c2检验对研究结果进行异质性检验。针对无统计学异质性(P ＞0.1，I2＜50%)的研究采用固定效应模型进行分析，针对存在异质性 (P ＜0.1，I2＞50%)的研究采用随机效应模型进行分析。计数资料采用比值比(odds ratio，OR )和95%可信区间(95%confidence interval，95%CI)作为效应统计量；计量资料采用加权均数差 (mean deviation，MD)和95%CI 作为效应统计量，P ＜0.05为差异有统计学意义。

表1 纳入研究的基本特征

2 结果

2.1 文献检索结果 应用以上的检索方式，共检索出161篇相关文献，通过阅读摘要排除51篇文献，无法获得全文的文献7篇，阅读全文后由于干预措施不符合要求、文献资料不准确不详细等原因排除27篇文献，并且检查出重复文献48篇。因此最终符合要求的合格文献共28篇[9-36]。见图2。经过统计，共纳入样本例数2 767例，其中试验组1 390例，对照组1 377例。

在本次统计分析中确诊为COPD 的患者入院后均已经进行吸氧、祛痰、消炎、营养支持等常规对症治疗，在此基础上单用多索茶碱(单用多索茶碱组)或使用多索茶碱联合噻托溴铵 (联合治疗组)进行治疗，其中噻托溴铵均采用18μg每日1次，吸入给药。根据使用多索茶碱的方式不同将患者分为5个亚组进行分析：(1)多索茶碱0.2 g每日2次，静脉滴注；(2)多索茶碱0.2 g每日2次，口服； (3)多索茶碱0.2 g每日1次，静脉滴注；(4)多索茶碱0.3 g每日1次，静脉滴注；(5)多索茶碱0.3 g每日1次，口服。本文分别比较了单用多索茶碱组使用多索茶碱治疗前后患者的肺功能状况以及单用多索茶碱组和联合治疗组患者的肺功能状况。

图2 文献筛选流程图

2.2 单用多索茶碱组患者使用多索茶碱治疗前后自身对照肺功能变化的meta分析结果

2.2.1 单用多索茶碱组患者治疗前后肺功能FEV1的改善情况比较 共使用了 14篇[9，11-12，14-16，20-21，25，27-29，31，33]文 献 来 分 析 单 用 多 索 茶碱组患者使用多索茶碱治疗前后肺功能FEV1的改善情况，其中包括了858例患者。采用随机效应模型进行meta分析，分析结果显示：在常规治疗的基础上加用多索茶碱治疗可以显著改善COPD 患者的肺功能FEV1(P ＜0.000 01，总体MD =0.23，95%CI：0.15～0.31)。见图3。

2.2.2 单用多索茶碱组患者治疗前后肺功能FVC的改善情况比较 共使用了 13 篇文献[9，11，14-16，20-21，25，27-29，31，33]来 分 析 单 用 多 索 茶 碱 组 患者使用多索茶碱治疗前后肺功能FVC的改善情况，其中包括818 例患者。采用随机效应模型进行meta分析。分析结果显示在常规治疗的基础上加用多索茶碱治疗COPD 患者能够显著改善肺功能FVC 的情况 (P =0.000 3，总体MD =0.15，95%CI：0.07～0.23)。见图4。

2.2.3 单用多索茶碱组患者使用多索茶碱治疗前后肺功能FEV1/FVC的改善情况比较 共使用了9篇[14-16，20-21，25，28-29，33]文献来分析单用多索茶碱组患者使用多索茶碱治疗前后肺功能FEV1/FVC 的改善情况，其中包括565例患者。采用随机效应模型进行meta分析，分析结果显示在常规治疗的基础上使用多索茶碱能够显著改善患者的肺功能FEV1/FVC (P ＜0.000 1，总体MD =3.91，95%CI：1.99～5.84)。见图5。

2.3 单用多索茶碱组与联合治疗组肺功能变化的meta分析结果

2.3.1 单用多索茶碱组与联合治疗组临床总有效率的比较 共使用了25 篇[11-26，28-36]文献来分析单用多索茶碱组与联合治疗组的临床总有效率的情况，其中包括了2 293例患者 (试验组1 153例，对照组1 140例)。由于P =1.00，I2=0%，各个研究之间不存在统计学上的异质性，因此采用固定效应模型进行meta分析。结果显示针对COPD 患者，联合治疗组的临床治疗效果要明显优于单用多索茶碱组治疗的效果(P ＜0.000 01，总体OR=5.73，95%CI：4.27～7.69)。而且对4 个亚组进行组内分析时，2组结果仍然具有统计学上的显著差异。见图6。

2.3.2 比较单用多索茶碱组与联合治疗组患者的肺功能 FEV1的改善情况 共使用了20篇[9-12，14-16，18，20-21，24-25，27-34]文 献 来 分 析 比 较 单 用 多 索茶碱组与联合治疗组COPD 患者肺功能FEV1的改善情况，其中共包括了2 154例患者 (联合治疗组1 078例，单用多索茶碱组1 076例)。由于P ＜0.000 01，I2=70%，各个研究之间存在着一定的异质性，因此采用随机效应模型对该效应量进行分析。分析结果显示，针对COPD 患者，联合治疗组FEV1的改善情况要优于单用多索茶碱组FEV1的改善情况 (P ＜0.000 01，总体MD =0.45，95%CI：0.39～0.51)。

图3 多索茶碱组患者治疗前后肺功能FEV 1 的改善情况比较

图4 多索茶碱组患者治疗前后肺功能FVC的改善情况比较

图5 多索茶碱组患者治疗前后肺功能FEV 1/FVC的改善情况比较

进一步进行亚组分析后发现，各个亚组的组内异质性较总体异质性降低，同时组间存在较高的异质性，因此针对该效应量进行亚组分析是有意义的。各个亚组进行组内比较依然显示联合治疗组的FEV1的改善情况要优于单用多索茶碱组，说明在使用多索茶碱的基础上加用噻托溴铵能进一步改善肺功能FEV1。见图7。

2.3.3 比较单用多索茶碱组与联合治疗组患者的肺功能 FVC 的改善情况 共使用 19篇[9-11，14-16，18，20-21，24-25，27-34]文 献 分 析 比 较 了 单 用 多 索茶碱组与联合治疗组患者的肺功能FVC 的改善情况，共包括2 074例患者 (联合治疗组1 038例，单用多索茶碱组1 036例)。由于总体P ＜0.000 01，I2=84%，纳入的各个研究之间存在显著的异质性，因此使用随机效应模型对该效应量进行统计分析。分析结果显示，针对COPD 患者，联合治疗组FVC的改善情况优于单用多索茶碱组FVC的改善 情 况 (P ＜0.000 01，总 体 MD =0.35，95%CI：0.27～0.44)。见图8。

2.3.4 比较单用多索茶碱组与联合治疗组患者的肺功能FEV1/FVC 的改善情况 共使用了15篇[10，14-16，18，20-21，24-25，28-30，32-34]文 献 分 析 比 较 单 用 多 索茶碱组与联合治疗组患者的肺功能FEV1/FVC 的改善情况，其中包括了1 568例患者 (联合治疗组785例，单用多索茶碱组783 例)。由于P =0.003，I2=58%，因此采用随机效应模型进行分析。分析结果显示，联合治疗组的FEV1/FVC 的改善情况要优于单用多索茶碱组的改善情况(P ＜0.000 01，总体MD =7.22，95%CI：6.73～7.71)。见图9。

2.4 单用多索茶碱组与联合治疗组不良反应情况的 meta 分 析 结 果 共 使 用 了 12篇[10，13，15，17，20，24，27，31-32，34-36]文 献 进 行 两 组 不 良 反 应 情况的分析，其中包括了1 209例患者 (试验组605例，对照组604例)。由于P =0.38，I2=7%，各个研究之间不存在异质性，因此采用固定效应模型对不良反应进行分析。分析结果显示，两种药物联用的不良反应发生率要低于单用多索茶碱组的不良反应发生率 (P ＜0.000 1，总体OR =0.39，95%CI：0.26～0.61)。见图10。

其中发生的不良反应的症状包括口干[10，15，20，24，27，31-32，34-36]、恶 心 呕 吐[15，17，20，24，31-32]、心悸[13，15，20，34-36]、便 秘[15，24，32]、皮 肤 瘙 痒[10，13，27，34-36]、胃部不适[10]、失眠[24，32]、兴奋[32]、面色潮红[17，31]及咳嗽[13，27]。不良反应的发生情况有待更多高质量大样本的试验进一步验证。

2.5 发表偏倚的分析 分别对各个指标 (单用多索茶碱组肺功能FEV1、FVC、FEV1/FVC的改善情况及联合治疗组临床总体有效率、肺功能FEV1、FVC、FEV1/FVC的改善情况及不良反应情况)中纳入的研究进行发表偏倚评价，结果提示存在发表偏倚的可能性，且可能与所纳入文献的研究质量有关。

图6 多索茶碱联合噻托溴铵组与多索茶碱组患者的临床总体有效率比较

3 讨论

COPD 是一种以持续性气流受限为临床特点的呼吸系统的常见病和慢性疾病。研究表明，年龄是COPD 的影响因素之一，随着人口老龄化的结构改变，COPD 患病率也逐渐升高[37-38]。该病常导致患者出现低氧血症、肺功能明显下降、甚至出现呼吸衰竭，严重影响了患者的生活质量和极大地威胁了患者的生命安全，也成为了严重的家庭及社会的巨大经济负担。随着病情的加重，患者最终会出现呼吸衰竭，甚至死亡[2-3，39-43]。

COPD 在临床上常进行药物治疗，常用药物包括吸入糖皮质激素、支气管扩张剂及抗氧化剂等[4]。多索茶碱是甲基黄嘌呤衍生物之一，它可能具有非选择性地抑制气道平滑肌细胞中磷酸二酯酶的作用，能够使气道平滑肌松弛，起到扩张气道、改善通气的作用，而且价格便宜。它相较于其他茶碱类药物，不良反应要少。但是大量单用多索茶碱仍有可能出现阵发性痉挛等严重不良反应[2-3，37-41]。

图7 多索茶碱联合噻托溴铵组与多索茶碱组患者肺功能FEV 1 的改善情况比较

噻托溴铵是一种长效抗胆碱药物。它能特异地作用于气道平滑肌上的M1和M3受体，抑制其副交感神经释放乙酰胆碱，缓解患者的气管收缩，改善呼吸困难的症状。它也具有很好的抗炎杀菌的作用，能有效防止气道炎症反应的发生。它通过血脑屏障的可能性极低，中枢神经系统受到影响的可能性非常小，因此它具有临床应用的安全性。同时，通过吸入途径给药，具有安全、有效及不良反应少等优点[2-3，39-43]。

本文对在常规治疗的基础上加用多索茶碱治疗对患者肺功能的影响，以及多索茶碱和噻托溴铵2种药物联用的作用效果及不良反应情况进行了分析。结果发现，在常规治疗的基础上使用多索茶碱治疗COPD 可以起到改善肺功能的作用，表明多索茶碱对COPD 有效，可用于COPD 患者的治疗，由于多索茶碱价格便宜，对于经济状况不佳的患者仍有用处。我们进一步分析了多索茶碱联合噻托溴铵的治疗效果，结果发现：噻托溴铵可进一步提高多索茶碱的疗效并且降低不良反应的发生情况，表明多索茶碱联合噻托溴铵对COPD 患者有益，而且并未增加不良反应的发生情况，如患者经济状况允许，建议加用噻托溴铵治疗以增强疗效。有研究结果显示[44]，COPD 患者的病情发展与血清的炎性因子相关，COPD 稳定期组患者血清中的炎性因子C 反应蛋白、IL-2、IL-6 等均显著高于健康对照组，并显著低于急性加重COPD 组，提示高水平的血清炎性因子可能会进一步促进肺实质的损害，并导致患者病情进一步发展。研究表明多索茶碱联合噻托溴铵在改善患者的肺功能的同时能够抑制气道的炎症反应，显著降低患者血清的炎性因子水平，减轻气道的炎性程度，明显延缓COPD患者的气道重塑，有助于改善患者的生活质量[9，16]。因此，虽然指南[4]中不推荐使用茶碱 (甲黄嘌呤)来治疗COPD，但多索茶碱作为甲黄嘌呤衍生物，对于治疗COPD 仍有着一定的帮助。

图8 多索茶碱联合噻托溴铵组与多索茶碱组患者肺功能FVC的改善情况比较

图9 多索茶碱联合噻托溴铵组与多索茶碱组患者肺功能FEV 1/FVC的改善情况比较

图10 多索茶碱联合噻托溴铵组与多索茶碱组的不良反应发生率的比较

总之，本研究结果表明多索茶碱对COPD 患者具有治疗意义，多索茶碱联合噻托溴铵增强了对COPD 患者的治疗效果，而且减少了不良反应的发生率。但是由于下列原因造成本研究结果尚有不确定性：(1)纳入文献中的很多研究随机分配方法不明，未知盲法的具体实施情况，研究对象的基本特征如性别比例、年龄、病程等存在差异，研究治疗时间存在不同等，可能会对最终的结果造成影响；(2)本文纳入的文献均已经公开发表，一些未发表的可能存在阴性结果的文献没有纳入，因此本次分析可能会存在发表偏倚；(3)本文纳入的研究均为国内研究，因此结果会存在一定的地区局限性；(4)目前针对该问题的所有研究都是小样本研究，未发现已完成的大样本研究，因此，各个小样本研究之间的差异，会对结果产生影响。因此，为得出准确结果，仍需进行高质量、大样本的临床随机对照试验进一步证实。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突