胃食管反流对老年慢性阻塞性肺疾病患者急性加重风险的临床研究

崔蓉 吕心仪 刘国田 刘雪莉

1清华大学第一附属医院呼吸与危重症医学科，北京100016；2中南大学湘雅医学院，长沙410013

胃食管反流病 (gastroesphageal reflux disease，GERD)是指胃十二指肠的内容物反流入食道，导致反酸、烧心等症状，并引起食道黏膜炎症，以及咽喉气道等食道外组织损害。该病在欧美国家是常见疾病，在普通人群中发病率大约为33%[1]。但是在患有慢性呼吸系统疾病如支气管哮喘、囊性肺纤维化、肺间质纤维化、COPD 患者中，其急性加重与GERD 相关。而在老年人中(≥65 岁)的GERD 发病率显著高于非老年人(17.5%比10.8%，P ＜0.05)[2]。

COPD 是一种以持续气流受限为特征的气道慢性炎症性疾病，在40岁以上人群中发病率＞8%。患者常因急性加重而就诊或住院甚至需要入住ICU，导致病死率增高、医疗费用增高；COPD 急性加重多因呼吸道感染，气候环境因素的影响，但尚有25%～35%的急性加重的病因不明[3]；而慢性阻塞性肺疾病全球倡议 (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)在“COPD 合 并 症”中 强 调 了GERD 对COPD 的 影响，并把GERD 作为COPD 急性加重的独立危险因素，可导致COPD 患者生活质量下降，是导致COPD 急性加重和再入院的预测因素[4-5]。

本研究通过临床数据的采集与分析，探讨了合并GERD 是否对老年COPD 患者的肺功能及急性加重风险有影响，为合理管理老年共病提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2017年1月至2018年12月在清华大学第一附属医院呼吸与危重症医学科诊治的具有完整肺功能和相关临床资料的老年COPD 患 者 (≥65 岁)102 例。依 据 是 否 合 并GERD 分 为2 组：GERD 组 (n =31)和 非GERD 组(n=71)。

COPD 的诊断标准依据2019年GOLD 指南：慢性咳嗽、咳痰、呼吸困难，且肺功能检测第1秒用力呼气容积/用力肺活量 (ratio of forced expiratory volume in first second and forced vital capacity，FEV1/FVC)＜70%。根据GOLD 进行COPD 肺功能分级：第1秒用力呼气容积占预计值百分比(forced expiratory volume in one second as a percentage of expected value，FEV1%pred)≥80%为GOLD 1级(轻度)；50%≤FEV1%pred＜80%为GOLD 2级(中度)；30%≤FEV1%pred＜50%为GOLD 3级(重度)；FEV1%pred＜30%为GOLD 4 级 (极重度)。GERD 的诊断标准是根据中华医学会消化病学分会2014年制订的 《中国胃食管反流病专家共识》[6]意见，采用反流性疾病问卷方式诊断反流性食管炎。排除标准：COPD 以外的呼吸道疾病，已知的食管胃疾病 (消化道肿瘤、活动性消化性溃疡、卓艾综合征等)[6]。

1.2 研究方法

1.2.1 比较2组患者的肺功能和病情严重程度 肺功能检测指标包括：FVC、FEV1、FEV1/FVC，均在吸入支气管舒张剂后进行测量。肺功能检测采用德国耶格肺功能检查仪，由专人操作，每名受试者在检查前安静休息15 min，每项指标重复测量2～3 次，取最佳值。

1.2.2 问卷调查 所有入选患者均完成反流性疾病诊断问卷，询问胸骨后烧心感、胸骨后疼痛、反酸及反食4种症状，并根据症状发作频率和症状程度进行记分，12分以上临床诊断为GERD。

1.2.3 一般病史 记录患者年龄、吸烟史、吸烟量、酗酒史、用药史(COPD 患者常用的茶碱类药物、激素和β2 受体激动剂及其他药物史如非甾体类消炎药、阿司匹林等)。

1.2.4 临床随访 1年后随访，确定1年内与医院相关的COPD 急性加重发生率。1年内急性加重风险为COPD 再入院次数和急诊救治次数。

1.3 统计学分析 使用软件SPSS 19.0对数据进行统计分析，计量资料如符合正态分布采用±s表示，组间差异比较采用t 检验；计数资料采用χ2检验，P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料 共有102例≥65岁的老年COPD患者纳入研究，根据反流性疾病诊断问卷，有31例患者诊断为GERD，71例患者无GERD。其中GERD 组年龄 (78.61±1.01)岁，年龄范围为69～94岁，体质量指数 (bodymass index，BMI)为 (25.80±0.68)kg/m2，有吸烟史者15 例(48.4%)；非GERD 组年龄 (76.09±0.84)岁，年龄范围为65～97岁，BMI(24.17±0.58)kg/m2，有吸烟史者36例(43.4%)。药物的使用方面，所有患者均使用了β受体激动剂、胆碱能受体拮抗剂、茶碱、激素(吸入激素或全身激素)、祛痰剂、氧疗等。2组患者基线资料间的差异均无统计学意义(P 值均＞0.05)。

表1 2组患者的临床资料和特点

2.2 GERD 组患者中肺功能严重程度与非GERD组，差异无统计学意义 (χ2=0.117，P ＞0.05)，见表2。

表2 GERD 组与非GERD 组患者肺功能严重程度比较 [例 (%)]

2.3 2 组患者肺功能参数比较 GERD 组与非GERD 组FEV1、FEV1/FVC、呼气峰流速占预计值百分比(peak expiratory flow as a percentage of expected value，PEF%pred)比较，差异均无统计学意义 (P 值均＞0.05)，仅在GERD 组的FEV1%pred 低于非GERD 组 (P =0.031)。见表3。

表3 GERD 组与非GERD 组患者肺功能参数比较 (±s)

表3 GERD 组与非GERD 组患者肺功能参数比较 (±s)

注：GERD为胃食管反流病；FEV 1 为第1秒用力呼气容积；PEF%pred为呼气峰流速占预计值百分比

组别 例数 FEV 1%pred (%) FEV 1 (L) FEV 1/FVC (%) PEF%pred (%)GERD组 31 46.82±16.77 0.83±0.25 62.15±8.76 37.70±18.10非GERD组 71 57.98±20.45 0.91±0.27 63.10±7.32 33.66±14.82 t值 2.239 1.480 0.571 1.183 P 值 0.031 0.142 0.569 0.240

2.4 2组急性加重风险的比较 老年COPD 合并GERD 组在未来一年住院次数及急性加重次数高于非GERD 组，差异均有统计学意义 (χ2=22.588、32.98，P ＜0.05)。见表4。

表4 GERD 组与非GERD 组患者未来住院次数及急性加重次数比较 [例 (%)]

3 讨论

COPD 是导致死亡的主要原因之一，据估计，到2020年，COPD 病死率将从第6位上升至第3位，COPD 急性加重是导致病死率增高、医疗费用增加的重要原因。随着老龄化社会的到来，老年患者多病共存现象日趋普遍，COPD 常见合并症包括支气管哮喘、肺癌、冠状动脉粥样硬化性心脏病、GERD、骨质疏松、抑郁等。这些疾病共存时可相互影响，导致治疗难度增加，症状反复，疗效不佳。

GERD 和COPD 发病率均随着年龄的增长而升高，两者间的相互影响逐渐受到临床医师的重视。目前很多研究显示，在校正了性别、年龄、BMI和吸烟史的影响后，与没有GERD 患者相比，在合并GERD 的患者中，COPD 更严重，急性加重和住院次数增多、使用药物增加。

食道反流症对COPD 的影响，目前认为有以下几种机制：(1)误吸，因为在解剖上，食管、气管位置邻近，GERD 引起的胃内容物微量吸入气道，导致气道刺激和抵抗增加，出现咳嗽、气促症状加重，导致COPD 急性加重，在治疗COPD 急性加重的同时也会引起GERD 相关症状再加重，二者互为影响。(2)反射机制：因食道酸暴露下气道反应性增高，刺激气道，引起炎性反应，释放收缩支气管的物质，导致支气管痉挛。 (3)药物作用：质子泵抑制剂等抗反流药物促进消化道甚至呼吸道细菌的生长，使肺炎发生率升高，进而加重COPD 病情。因为COPD 患者腹内压增高，因过度膨胀和呼吸肌用力导致食道下括约肌和横膈间压力变化，导致COPD 患者合并GERD 发病率升高[7-8]。同时，吸烟被认为是两者发病的共同诱因，因为香烟中的尼古丁可降低食管张力[9]，是导致GERD 的原因之一。

在一项回顾性的问卷调查中，COPD 急性加重在有GERD 的患者中发病率更高 (3.2次/年比1.6次/年)。GERD 每周发生率与COPD 住院或急性就诊的次数相关。Tekada等[4]报道了GERD 与中重度COPD 急性加重频率的关系。他们发现GERD 症状在COPD 中发病率26.8%，而对照组是12.5% (P ＜0.01)。同时发现GERD 发生频率与COPD 急性加重频率显著相关[4]。和我们的发现相似；但是国内有研究报道GERD 的发生于肺功能的严重程度有关[10-11]，与本研究结果不同。

我们的研究结果显示，在老年COPD 患者中，食道反流症的发病率是30.4%。GERD 组与非GERD组在年龄、BMI、吸烟史及用药情况等方面差异无统计学意义。我们的结果发现在肺功能方面，2组间肺功能严重程度和肺功能参数 (FEV1、FEV1/FVC、PEF、FEV1%pred)差异均无统计学意义，但是在合并GERD 的COPD 患者组，一年内急性加重和住院次数显著高于非GERD 组(61.3% 比12.7%，48.4%比9.9%，P ＜0.001)。

多数GERD 患者都有因食管-喉反流而导致的呼吸道症状，比如：慢性咳嗽、咽喉部烧灼感、声嘶、咽痒喉炎等，但有些老年患者GERD症状表现不典型，可能出现包括胸痛、吞咽困难、上腹痛、癔球症等，需引起临床医师的重视。对GERD的患者进行抗反流治疗，有助于改善咽喉部症状，避免微误吸，从而降低呼吸道疾病的发生、发展[12]。

GERD 与COPD 互相影响，各自的治疗用药对彼此疾病的发展均有不良影响，仅从一个角度去评估疾病严重程度是不够的，应该进行系列的动态观察、对反流事件及其严重度和药物治疗间的关系等方面进行综合研究，对于GERD 的诊断方法及治疗(质子泵抑制剂的疗程、剂量)将有助于为老年患者合理、安全、有效的治疗提供新的思路。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突